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Tecnologia novella di uso dei ricercatori per impedire distruzione delle proteine specifiche dentro le celle

I ricercatori di Colombia hanno creato una nuova tecnologia facendo uso degli anticorpi sintetici del lama per impedire le proteine specifiche essere celle interne distrutte. L'approccio potrebbe essere usato per trattare dozzine di malattie, compreso fibrosi cistica, che risultano dalla distruzione delle proteine imperfette ma ancora perfettamente funzionali.

In molte malattie genetiche, compreso fibrosi cistica, le proteine mutate sono capaci dell'esecuzione dei loro processi ma sono etichettate per la distruzione dai meccanismi del controllo di qualità delle cellule.

La situazione è analoga a frutta brutta. Frutta di scarto dei clienti che non sembra perfetta, anche se la frutta brutta è appena come nutriente. Se le proteine mutate nella fibrosi cistica possono sfuggire ai meccanismi del controllo di qualità delle cellule, funzionano abbastanza bene.„

Henry Colecraft, PhD, ricercatore del cavo di studio e John C. Dalton il professor di fisiologia & di biofisica cellulare, centro medico di Irving di Columbia University

Nella cella, le proteine destinate per la distruzione sono segnate con un piccolo peptide chiamato ubiquitin. Gli enzimi di Deubiquitinase (copie) possono eliminare questi tag, ma l'attività semplicemente aumentante della COPIA indiscriminante salverebbero tutte le proteine in una cella tracciata per la distruzione, che sarebbe nociva.

“Molte proteine si distruggono dalla cella per buon motivo,„ Colecraft dice, “in modo da una terapia deve essere selettiva.„

Quello è quando Colecraft ed il suo dottorando, Scott Kanner, realizzato essi potrebbero trovare una soluzione che approfitta dei nanobodies--i piccoli anticorpi hanno prodotto naturalmente dai lama, dai cammelli e dalle alpaghe che sono state scoperte quasi 30 anni fa. Questi piccoli nanobodies legano i loro obiettivi con la specificità squisita e conservano questi beni dentro le celle, a differenza degli anticorpi regolari.

La nuova tecnologia--deubiquitinases o enDUBs costruiti chiamati in breve--combina un nanobody sintetico che riconosce una proteina specifica con un enzima che può salvare le proteine etichettate per la distruzione.

In un nuovo documento nei metodi della natura, i ricercatori hanno verificato due enDUBs differenti, uno destinato per salvare una proteina mutata nella fibrosi cistica ed un altro destinati per salvare una proteina mutata nella sindrome lunga di quarto, una malattia di cuore ereditata che può causare l'aritmia e la morte improvvisa.

Per sviluppare ogni enDUB, i ricercatori in primo luogo hanno dovuto trovare un nanobody che soltanto riconosce e lega la proteina bersaglio. Fino ad oggi, i ricercatori hanno dovuto iniettare le loro proteine bersaglio nei lama, cammelli, o alpaghe ed aspettare l'animale per generare tali nanobodies. I ricercatori di Colombia invece hanno pescato fuori i raccoglitori da una libreria nanobody della visualizzazione del lievito sintetico che contiene milioni di nanobodies unici.

Una volta che creato, ogni enDUB è stato provato in celle che hanno prodotto le proteine mutate.

In entrambi i casi, i enDUBs hanno impedito la distruzione delle proteine e le proteine hanno migrato alle loro posizioni normali nella membrana cellulare dove hanno eseguito le loro funzioni normali.

“Nel caso di una delle proteine che di fibrosi cistica abbiamo provato, otteniamo un salvataggio notevole, riparante i livelli della proteina nella membrana cellulare a circa 50% del normale,„ Colecraft dice. “Se quello accadesse in un paziente, sarebbe trasformatore.„

Sebbene entrambe le malattie esaminarici nello studio siano causate dalle mutazioni in proteine del canale ionico, “l'approccio può applicarsi a tutta la proteina nella cella, non appena proteine della membrana o proteine alterate dalle mutazioni genetiche,„ Colecraft dice.

“Potrebbe essere applicabile a tutta la malattia dove la degradazione della proteina è un fattore, compreso cancro e l'epilessia.„

Source:
Journal reference:

Kanner, S. A., et al. (2020) Targeted deubiquitination rescues distinct trafficking-deficient ion channelopathies. Nature Methods. doi.org/10.1038/s41592-020-00992-6.