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La protéine de réglage peut éviter les dégâts aux cellules saines pendant le traitement du cancer

Un travail principal de radiothérapie et de chimiothérapie de voie est en effectuant les interruptions hautement mortelles de double-boucle dans l'ADN des cellules cancéreuses. Un scientifique de centre de lutte contre le cancer de la Géorgie veut aider le travail de ces traitements mieux en comprenant mieux le processus de réparation complexe des dégâts d'ADN, parce que parfois ces traitements peuvent par mégarde contribuer au cancer.

Nous essayons de recenser une protéine de réglage qui peut aider des cellules saines à éviter de mourir ou devenir cancéreuse. »

M. Chunhong Yan, biologiste moléculaire, centre de lutte contre le cancer, Service de Biochimie et biologie moléculaire, faculté de médecine université de Géorgie, Augusta

ATF3, un détecteur de tension de cellules que l'équipe de Yan a montré est un premier et important lecteur dans le réglage des dégâts d'ADN, peut être cette protéine. Une concession $1,7 millions neuve (R01CA240966) de l'Institut national du cancer les aide découvrent.

Notre matériau héréditaire est contenu au noyau de nos cellules, et est continuellement bombardé par des facteurs comme la lumière solaire et la tension oxydante, même produits chimiques en notre nourriture. Nos cellules saines sont en grande partie versées au réglage des dégâts d'ADN, mais les cellules cancéreuses ont une défectuosité dans leur mécanisme de réglage des dégâts d'ADN qui devrait les laisser plus vulnérables à la chimiothérapie et à la radiothérapie. En fait, nos cellules saines naturelles, capacité rapide de réparer les dégâts d'ADN est considérées un barrage naturel de cancer parce que les réglages inachevés peuvent s'accumuler et aller bien au cancer, Yan dit. C'est l'une des raisons que le risque de cancer augmente généralement avec l'âge.

Un des problèmes avec la radiothérapie et la chimiothérapie est le dégât indirect qu'elle fait aux cellules saines. En dépit des efforts à la distribution plus visée, les demandes de règlement peuvent également produire sérieux, double-boucle enfonce l'ADN des cellules saines, mettant elles en danger de partie mourante ou étant de la tumeur, un des effets secondaires fâcheux de ces traitements et des raisons de clavette de l'intérêt de Yan. « Si nous pouvons trouver quelque chose qui détruit particulièrement seulement des cellules cancéreuses, mais maintenons les cellules normales en bonne santé, qui pourraient être très avantageuses aux patients, » il dit.

Ainsi Yan et son laboratoire dissèquent cette « maintenance de génome » importante de réparation de l'ADN. Si leurs découvertes continuent à se retenir, leur objectif ultime est des traitements du cancer neufs qui effectuent l'utilisation accrue de la technique d'ATF3 à arrêter la production spontanée de tumeur.

Ils ont déjà prouvé que la protéine ATF3 est essentielle à l'accès efficace et complet à l'ADN et à son réglage. Cela sans que lui les souris obtiennent plus de tumeurs, qui propose qu'ATF3 soit important en supprimant la formation de tumeur, il indique. Cela comprend déterminer un lien direct entre ATF3 et le suppresseur de tumeur déterminé p53. Ils ont trouvé qu'ATF3 peut gripper à p53 et augmenter l'expression de cette protéine qui a également un rôle dans la réaction des dégâts d'ADN, y compris aller à la scène et mettre la cellule dans une condition de reste pour soulager le réglage. L'autre côté de la monnaie d'appoint est que quand une cellule ne peut pas réparer, p53 lui permet de commettre le suicide. Sans ATF3, il y a une meilleure occasion que la cellule deviendra juste cancer, Yan indique.

Mais le bon réglage exige d'abord l'accès. Pour obtenir notre long ADN pour adapter l'intérieur nos cellules compactes, les histones appelées de protéines fournissent une sorte de boisseau, appelé un nucleosome, dont autour l'ADN bicaténaire iconique est blessé. La chromatine est l'emballage biologique. Dans les confins confortables de la chromatine, la double helice classique familière qui ressemble une échelle déformée est plus d'une X-forme ressemblant à une pince à linge.

Quand une cellule détecte les dégâts d'ADN, les histones doivent modifier la chromatine ainsi les protéines de réglage peuvent devenir intérieures et faire leur travail et l'ADN doit détendre son adhérence sur le nucleosome. Un ils accèdent aux dégâts, les protéines de réglage activent ce qui est extrémité-jointure non-homologue appelée essentiellement en garnissant les fins cassées de l'ADN endommagé et en les corrigeant de retour ensemble.

Yan apprend que plus au sujet de ces modifications aux histones et à celles requises pour recruter ceux réparent les protéines, qui sont déjà au noyau, la droite au site des dégâts.

Leurs objectifs comprenant apprendre plus au sujet de la façon dont ATF3, présentent également déjà au noyau de cellules, arrive au site réel des dégâts d'ADN. Ils ont la preuve qu'encore une autre histone, H2AX appelé, peut faire partie de cela.

H2AX est dans la chromatine, et quand il y a une interruption de double-boucle dans l'ADN, obtient-il modifié dans des secondes dans ? H2AX, que le laboratoire de Yan a les recrues ATF3 de preuve au site des dégâts. Yan note qu'alors qu'il ne peut pas encore dire que ce sont les premières modifications, il peut dire qu'elles sont très les tôt.

« Ce que nous avons trouvé est ATF3 pouvons venir au site des dégâts assez rapidement, et introduisez la modification de chromatine, » Yan indique. Ils ont trouvé qu'ATF3 grippant à et stabilisant les enzymes Tip60 et p300/CBP peut aider à fournir l'accès direct au site des dégâts d'ADN ainsi les protéines de réglage peuvent déménager dedans.

Cette soi-disant acétylation d'histone est considérée une voie principale que le réglage des dégâts d'ADN se produit, ainsi recensant les gènes qui règlent cette intersection importante de sorte que des cellules puissent être correctement réparées et éviter de devenir cancéreuse soit importante, Yan disent.

Le laboratoire de Yan a prouvé qu'ATF3 peut activer le suppresseur de tumeur naturel p53 tout en obtenant Tip60 pour activer l'ADN principal endommage la kinase ATM de réaction, qui fournit une sorte de cadre pour l'équipe des protéines de réglage qui seront recrutées. p53 est également un premier arrivant, comme un technicien principal, aidant prend des décisions en circuit si ou non l'ADN est une perte ou peut être réparé.

Maintenant ils veulent apprendre plus au sujet de la façon dont ATF3 introduit p300/CBP qui porte éventuel sur les protéines multiples de réglage. Cela comprend apprendre plus au sujet de la façon dont ATF3 modifie la structure de la chromatine pour aider à recruter ces protéines de réglage. Une souris manquant ATF3 leur permet de voir mieux les rôles d'ATF3 comprenant explorer plus plus loin si le cancer augmente quand c'est MIA.

Yan a documenté des niveaux ATF3 plus bas dans les gens avec le cancer ; et comment la prise en bas des niveaux ATF3 diminue la réparation de l'ADN et augmente la susceptibilité à la radiothérapie. Son équipe de recherche également a trouvé qu'ATF3 est important en arrêtant les cellules endommagées du cancer étant. Yan et d'autres supplémentaire ont prouvé qu'ATF3 peut supprimer l'écart du poumon, du côlon et des cancers de la vessie.

Les dégâts d'ADN sont l'une des sources les plus courantes de tension de cellules.

Comme beaucoup de fonctionnements de fuselage, le mécanisme de réparation de l'ADN tend à devenir moins efficace avec l'âge. Les dégâts d'ADN, unrepaired ou incomplètement réparés, peuvent mener aux mutations, qui augmentent le risque du cancer étant de cellules ; ou, avec l'aide de p53, mort cellulaire d'apoptose, la capacité innée d'une cellule de se détruire, quand des blessures vraisemblablement ne peuvent pas être réparées.