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A proteína do reparo pode impedir dano às pilhas saudáveis durante a terapia do cancro

Um trabalho chave da radioterapia e da quimioterapia da maneira é fazendo rupturas altamente letais da dobro-costa no ADN das células cancerosas. Um cientista do centro do cancro de Geórgia quer ajudar melhor o trabalho daquelas terapias melhor compreendendo o processo complexo do reparo de dano do ADN, porque às vezes estas terapias podem inadvertidamente contribuir ao cancro.

Nós estamos tentando identificar uma proteína do reparo que possa ajudar pilhas saudáveis a evitar morrer ou se tornar cancerígeno.”

Centro do Dr. Chunhong Yan, do biólogo molecular, do cancro, departamento da bioquímica e biologia molecular, faculdade médica universidade de Geórgia, Augusta

ATF3, um sensor do esforço da pilha que a equipe de Yan mostre seja um jogador adiantado e importante no reparo de dano do ADN, pode ser essa proteína. Uma concessão $1,7 milhões nova (R01CA240966) do instituto nacional para o cancro está ajudando-os encontra.

Nosso material hereditário é contido no núcleo de nossas pilhas, e bombardeado constantemente por factores como a luz solar e o esforço oxidativo, mesmo produtos químicos em nosso alimento. Nossas pilhas saudáveis são na maior parte peritas no reparo de dano do ADN, mas as células cancerosas têm um defeito em seu mecanismo do reparo de dano do ADN que deve sair d mais vulneráveis à quimioterapia e à radiação. De facto, nossas pilhas saudáveis naturais, capacidade rápida para reparar dano do ADN são consideradas uma barreira natural do cancro porque os reparos incompletos podem acumular e assentar bem no cancro, Yan dizem. Aquela é uma das razões o risco de cancro que aumenta geralmente com idade.

Um dos problemas com radiação e quimioterapia é os danos colaterais que faz às pilhas saudáveis. Apesar dos esforços na entrega mais visada, os tratamentos igualmente podem produzir séria, dobro-costa quebram no ADN de pilhas saudáveis, pondo as em risco da parte de morte ou tornando-se do tumor, um dos efeitos secundários infelizes destas terapias e razões da chave para o interesse de Yan. “Se nós podemos encontrar algo que mata especificamente somente células cancerosas, mas mantemos as pilhas normais saudáveis, que poderiam ser muito benéficas aos pacientes,” diz.

Assim Yan e seu laboratório estão dissecando esta do “manutenção importante genoma” do reparo do ADN. Se seus resultados continuam a guardarar, seu objectivo último é as terapias novas do cancro que fazem o uso aumentado da habilidade de ATF3 em parar a produção espontânea do tumor.

Têm mostrado já que a proteína ATF3 é essencial ao acesso eficiente, completo ao ADN e ao seu reparo. Isso sem que ele os ratos obtêm mais tumores, que sugere que ATF3 seja importante em suprimir a formação do tumor, ele diz. Isso inclui o estabelecimento de uma hiperligação directa entre ATF3 e o supressor estabelecido p53 do tumor. Encontraram que ATF3 pode ligar a p53 e aumentar a expressão desta proteína que igualmente tem um papel na resposta de dano do ADN, incluindo ir à cena e a colocação da pilha em um estado de resto para facilitar o reparo. O outro lado da moeda é que quando uma pilha não pode reparar, p53 a permite de comprometer o suicídio. Sem ATF3, há uma possibilidade que melhor a pilha apenas assentará bem no cancro, Yan diz.

Mas o bom reparo exige primeiramente o acesso. Para conseguir nosso ADN longo caber dentro de nossas pilhas compactas, as proteínas chamadas histones fornecem meio um carretel, chamado um nucleosome, em torno de que o ADN dobro-encalhado icónico é esbaforido. A cromatina é o empacotamento biológico. Nos confins confortáveis da cromatina, a hélice dobro clássica familiar que se assemelha uma escada torcida é mais de uma X-forma que assemelha-se a um pregador de roupa.

Quando uma pilha detecta dano do ADN, os histones precisam de alterar a cromatina assim que as proteínas do reparo podem obter internas e fazer seu trabalho e o ADN precisa de relaxar seu aperto no nucleosome. Um acedem ao dano, as proteínas do reparo permitem o que é chamado fim-junta não-homólogo essencialmente aparando as extremidades quebradas do ADN danificado e remendando as para trás junto.

Yan está aprendendo que mais sobre aquelas alterações aos histones e a esses necessários para recrutar aqueles repara as proteínas, que já estão no núcleo, o direito ao local de dano.

Seus objetivos que incluem aprendendo mais sobre como ATF3, igualmente já apresentam no núcleo de pilha, obtêm ao local real de dano do ADN. Têm a evidência que contudo um outro histone, chamado H2AX, pode ser parte daquele.

H2AX está na cromatina, e quando há uma ruptura da dobro-costa no ADN, obtem alterado dentro dos segundos em? H2AX, que o laboratório de Yan tem os recrutas ATF3 da evidência ao local de dano. Yan nota que quando não puder ainda dizer que estas são as primeiras mudanças, pode dizer que são o muito adiantados.

“O que nós encontramos somos ATF3 podemos vir ao local de dano consideravelmente rapidamente, e promova a mudança da cromatina,” Yan diz. Encontraram que ATF3 que liga a e que estabiliza as enzimas Tip60 e p300/CBP pode ajudar a fornecer de acesso directo ao local de dano do ADN assim que as proteínas do reparo podem se mover dentro.

Esta acetificação assim chamada do histone é considerada uma maneira principal o reparo de dano que do ADN acontece, assim identificando os genes que regulam esta intersecção importante de modo que as pilhas possam correctamente ser reparadas e evitar se tornar cancerígeno seja importante, Yan dizem.

O laboratório de Yan mostrou que ATF3 pode activar o supressor natural p53 do tumor ao conseguir Tip60 activar o ADN principal danifica a quinase ATM da resposta, que fornece meio uma estrutura para a equipe das proteínas do reparo que serão recrutadas. p53 igualmente é um arriver adiantado, como um coordenador mestre, ajudando faz decisões sobre mesmo se o ADN é uma perda ou pode ser reparado.

Agora querem aprender mais sobre como ATF3 promove p300/CBP que traz finalmente em proteínas múltiplas do reparo. Isso inclui a aprendizagem de mais sobre como ATF3 altera a estrutura da cromatina para ajudar a recrutar estas proteínas do reparo. Um rato que falta ATF3 está permitindo-o de ver melhor os papéis de ATF3 que inclui que exploram mais se o cancro aumenta quando é MIA.

Yan documentou uns mais baixos níveis ATF3 nos povos com o cancro; e como tomar abaixo dos níveis ATF3 diminui o reparo do ADN e aumenta a susceptibilidade à radiação. Sua equipa de investigação igualmente encontrou que ATF3 é importante em parar pilhas danificadas do cancro se tornando. Yan e outro adicionalmente mostraram que ATF3 pode suprimir a propagação de cancros do pulmão, dos dois pontos e de bexiga.

Dano do ADN é uma das fontes as mais comuns de esforço da pilha.

Como muitas funções do corpo, o mecanismo do reparo do ADN tende a obter menos eficiente com idade. Dano do ADN, unrepaired ou reparado incompleta, pode conduzir às mutações, que aumentam o risco do cancro se tornando da pilha; ou, com a ajuda de p53, morte celular do apoptosis, a capacidade inata de uma pilha para matar-se, quando um ferimento provavelmente não puder ser reparado.