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La proteína de la reparación puede prevenir daño a las células sanas durante terapia del cáncer

Una radioterapia de la manera y un trabajo dominantes de la quimioterapia está haciendo interruptores altamente mortíferos del doble-cabo en la DNA de células cancerosas. Un científico del centro del cáncer de Georgia quiere ayudar al trabajo de esas terapias mejor mejor entendiendo el proceso complejo de la reparación del daño de la DNA, porque estas terapias pueden contribuir a veces inadvertidamente al cáncer.

Estamos intentando determinar una proteína de la reparación que pueda ayudar a las células sanas para evitar morir o llegar a ser cacerígena.”

Centro del Dr. Chunhong Yan, del biólogo molecular, del cáncer, departamento de la bioquímica y biología molecular, universidad médica universidad de Georgia, Augusta

ATF3, un sensor de la tensión de la célula que las personas de Yan han mostrado sean un jugador temprano e importante en la reparación del daño de la DNA, puede ser esa proteína. Una nueva concesión $1,7 millones (R01CA240966) del Instituto Nacional del Cáncer les está ayudando descubre.

Nuestro material hereditario se contiene en el núcleo de nuestras células, y es bombardeado constante por factores como la luz del sol y la tensión oxidativa, incluso substancias químicas en nuestra comida. Nuestras células sanas son sobre todo expertas en la reparación del daño de la DNA, pero las células cancerosas tienen un defecto en su mecanismo de la reparación del daño de la DNA que deba salir de ellas más vulnerables a la quimioterapia y a la radiación. De hecho, nuestras células sanas naturales, capacidad rápida de reparar daño de la DNA se consideran una barrera natural del cáncer porque las reparaciones incompletas pueden acumular y convertirse en cáncer, Yan dicen. Ése es una de las razones que el riesgo de cáncer aumenta generalmente con edad.

Uno de los problemas con la radiación y la quimioterapia es el daño colateral que hace a las células sanas. A pesar de esfuerzos en lanzamiento apuntado, los tratamientos también pueden producir serio, doble-cabo adaptan la DNA de células sanas, poniendo las a riesgo de la parte de muerte o que se convierte del tumor, uno de los efectos secundarios lamentables de estas terapias y razones de la llave del interés de Yan. “Si podemos encontrar algo que mata específicamente solamente a las células cancerosas, pero mantenemos las células normales sanas, que podrían ser muy beneficiosas a los pacientes,” él dice.

Tan Yan y su laboratorio están disecando este “mantenimiento importante del genoma” de la reparación de la DNA. Si sus conclusión continúan esperar, su objetivo último es las nuevas terapias del cáncer que hacen el uso creciente de la habilidad de ATF3 en la detención de la producción espontánea del tumor.

Han mostrado ya que la proteína ATF3 es esencial para el acceso eficiente, completo a la DNA y su reparación. Eso sin que él los ratones consiguen más tumores, que sugiere que ATF3 sea importante en la supresión de la formación del tumor, él diga. Eso incluye establecer un enlace directo entre ATF3 y el supresor establecido p53 del tumor. Encontraron que ATF3 puede atar a p53 y aumentar la expresión de esta proteína que también tenga un papel en la reacción del daño de la DNA, incluyendo ir a la escena y poner la célula en un estado del descanso para facilitar la reparación. El otro lado de la moneda es que cuando una célula no puede reparar, p53 le permite comprometer suicidio. Sin ATF3, hay una mejor ocasión que la célula apenas se convertirá en cáncer, Yan dice.

Pero la buena reparación primero requiere el acceso. Para conseguir nuestra DNA larga para ajustar dentro de nuestras células compactas, las proteínas llamadas las histonas ofrecen una clase de carrete, llamada un nucleosome, alrededor de las cuales se hiere la DNA doble-trenzada icónica. La cromatina es el empaquetado biológico. En los límites ajustados de la cromatina, el doble hélice clásico familiar que se asemeja una escalera torcida es más de una X-forma que se asemeja a una pinza.

Cuando una célula detecta daño de la DNA, las histonas necesitan modificar la cromatina así que las proteínas de la reparación pueden conseguir interiores y hacer su trabajo y la DNA necesita relajar su mordaza en el nucleosome. Uno acceden al daño, las proteínas de la reparación habilitan qué es llamada el fin-ensamblar no-homólogo esencialmente ajustando los extremos fragmentados de la DNA dañada y remendándolos detrás junto.

Yan está aprendiendo que más sobre esas modificaciones a las histonas y a las que está necesarias para reclutar ésos repara las proteínas, que están ya en el núcleo, la derecha al sitio del daño.

Sus metas incluyendo el aprendizaje más sobre cómo ATF3, también presentan ya en el núcleo de célula, llegan al sitio real del daño de la DNA. Tienen pruebas que otra histona, llamada H2AX, puede ser parte de eso.

¿H2AX está en la cromatina, y cuando hay un interruptor del doble-cabo en la DNA, consigue modificado dentro de segundos en? H2AX, que el laboratorio de Yan tiene los reclutas ATF3 de las pruebas al sitio del daño. Yan observa que mientras que él no puede todavía decir que éstos son los primeros cambios, él puede decir que son los muy tempranos.

“Qué hemos encontrado somos ATF3 podemos venir al sitio del daño bastante rápidamente, y ascienda el cambio de la cromatina,” Yan dice. Han encontrado que ATF3 que ata a y que estabiliza las enzimas Tip60 y p300/CBP puede ayudar a ofrecer acceso directo al sitio del daño de la DNA así que las proteínas de la reparación pueden moverse hacia adentro.

Esta supuesta acetilación de la histona se considera una manera principal que suceso la reparación del daño de la DNA, tan determinando los genes que regulan esta intersección importante para poder reparar correctamente células y evitar llegar a ser cacerígeno sea importante, Yan dicen.

El laboratorio de Yan ha mostrado que ATF3 puede activar el supresor natural p53 del tumor mientras que consigue Tip60 para activar la DNA mayor daña la atmósfera de la cinasa de la reacción, que ofrece una clase de marco para las personas de las proteínas de la reparación que serán reclutadas. p53 también es un arriver temprano, como un ingeniero principal, ayudando toma decisiones conectado independientemente de si la DNA es una baja o puede ser reparada.

Ahora quieren aprender más sobre cómo ATF3 asciende p300/CBP que traiga final en las proteínas múltiples de la reparación. Eso incluye el aprendizaje más sobre cómo ATF3 altera la estructura de la cromatina para ayudar a reclutar estas proteínas de la reparación. Un ratón que falta ATF3 le está permitiendo ver mejor el papeles de ATF3 incluyendo la exploración más lejos si el cáncer aumenta cuando es MIA.

Yan ha documentado niveles más inferiores ATF3 en gente con el cáncer; y cómo el tomar abajo de los niveles ATF3 disminuye la reparación de la DNA y aumenta susceptibilidad a la radiación. Su equipo de investigación también ha encontrado que ATF3 es importante en la detención de las células dañadas de cáncer que se convierte. Yan y otros han mostrado además que ATF3 puede suprimir la extensión de los cánceres del pulmón, del colon y de diafragma.

El daño de la DNA es una de las fuentes mas comunes de la tensión de la célula.

Como muchas funciones de la carrocería, el mecanismo de la reparación de la DNA tiende a conseguir menos eficiente con edad. El daño de la DNA, unrepaired o incompleto reparado, puede llevar a las mutaciones, que aumentan el riesgo del cáncer que se convierte de la célula; o, con la ayuda de p53, muerte celular del apoptosis, la capacidad natural de una célula de matarse, cuando un daño no puede ser reparado probablemente.