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MEDS433 gêne la réplication SARS-CoV-2

Même pendant que le péage de mort global de la pandémie COVID-19 croise 1,5 millions, sans des signes d'affaissement rapide, des chercheurs chassent pour les antivirals efficaces, thérapeutiques et préventifs, parmi des médicaments plus anciens ainsi que les composés plus neufs se développants. Parmi ces derniers, beaucoup de fils se montrent de sécurité et d'efficacité prometteur contre le virus.

Un papier neuf qui récent est apparu dans le bioRxiv* de serveur de prétirage en décembre 2020 enregistre l'activité puissante d'un composé nommé MEDS433 contre ce virus.

Activité antivirale de MEDS433 sur la réplication SARS-CoV-2

Activité antivirale de MEDS433 sur la réplication SARS-CoV-2. Crédit d'image : https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.06.412759v1.full.pdf

Facteurs d'hôte de désignation d'objectifs de petites molécules

Des petites molécules visant les facteurs variés d'hôte qui sont essentiels pour la réplication virale sont explorées car des antivirals plus directs d'une alternative séduisante qui empêchent les enzymes virales. C'est parce que la possibilité de mutations d'évasion exerçant la pression positive de choix sur le virus est inférieure dans le scénario ancien, permettant à ces médicaments de maintenir leur efficacité pendant une plus longue période.

Parmi les candidats de petite molécule, une possibilité pour un antiviral efficace comprend des inhibiteurs de la synthèse d'ARN. Comme l'ADN, l'ARN se compose de réseau général de nucléotide, comportant deux types des bases azotées, purines, et pyrimidines. Ceux-ci sont synthétisés dans le fuselage de novo. Une des enzymes principales impliquées dans la biosynthèse de pyrimidine est déshydrogénase humaine de dihydroorotate (hDHODH).

Cette enzyme est pour cette raison essentiel pour la réplication virale dans les cellules infectées. Elle est responsable de la conversion du dihydroorotate en orotate, une opération régime-limiteuse dans la synthèse de novo de pyrimidine puisqu'elle a comme conséquence la production de l'uridine et de la cytidine pour la constitution dans la molécule croissante d'acide nucléique. Cet être une étape essentielle, hDODH saisit beaucoup d'intérêt parmi les scientifiques qui vérifient hôte-visant des antivirals (HTA) contre ce virus.

Dorénavant, deux inhibiteurs puissants de hDODH sont sur le point d'écrire des tests cliniques de la phase II pour COVID-19. Ce sont brequinar et PTC299. Ceux-ci ont une toxicité significative, cependant, qui a mené à une arrestation de leur développement pour d'autres utilisations cliniques. Ceci indique la nécessité de recenser des inhibiteurs plus sûrs de hDODH.

MEDS433 supprime l'accumulation de N

Les chercheurs actuels ont regardé un dérivé de MEDS433 brequinar et appelé. Il possède des 2 groupes de pyridine du hydroxypyrazolo [1,5-a]. Cet inhibiteur de nouvelle génération de hDODH a l'activité comparable à brequinar, mais ses paramètres pharmacologiques sont supérieurs à ce dernier.

Pour comprendre le potentiel de ce composé comme avance pour le développement de HTA, les chercheurs ont regardé son effet sur la réplication de MEDS433 sur des cellules de Vero E6 infectées avec le virus de type sauvage, d'isolement dans un spécimen clinique. L'infection a été effectuée à une pluralité d'infection (MOI) de 0,1 - c.-à-d., le nombre de particules virales ajoutées à la cellule était 1,00,000.

Par la suite, MEDS433 a été ajouté à 0,5 micromoles. À 24 heures de l'infection, environ 85% de cellules infectées se sont avérés pour contenir la protéine de N faute de MEDS433. Ce composé, cependant, a complet évité l'habillage de cette protéine virale. Ceci prouve que la synthèse de novo des pyrimidines est un objectif efficace pour la prévention de l'expression de la protéine de N en cellules SARS-CoV-2 infectées.

MEDS433 empêche la réplication virale

Les chercheurs ont également exécuté des analyses de réduction de puissance de virus dans la même lignée cellulaire, les infectant d'abord avec le virus et ajoutant ensuite MEDS433 aux titres croissants. À 48 heures de l'infection, ils ont observé que la réplication virale a été empêchée d'une façon dépendante de la dose.

La concentration efficace moitié-maximale EC50 était 0,063 micromoles, alors que l'EC90 était 0,136 micromoles. Ceci montre son efficacité plus grande, relativement à brequinar avec un EC50 et un EC90 de 0,20 et 1 micromole, respectivement.

MEDS433 a la marge thérapeutique large

Ils ont également mesuré la concentration moitié-maximale CC50, qui de cytotoxicité était plus de 500 micromoles, indiquant un grand hublot thérapeutique. L'index de choix (SI) de plus de 7.900 est très favorable et supporte son activité antivirale spécifique, plutôt qu'une perte de réplication virale simplement parce que le composé a détruit la cellule infectée.

MEDS433 agit dans la phase biosynthétique

Ensuite, ils ont entrepris des expériences de temps-de-ajout, où les cellules de Vero E6 ont été exposées au composé à 0,5 micromoles aux remarques de temps de 2 heures déja jusqu'à 1 heure après l'adsorption SARS-CoV-2 sur les cellules, à un MOI de 0,1 - la phase de traitement préparatoire ; à 1 heure avant à la période de l'adsorption (Co-demande de règlement) ; et de 0 à 48 heures de l'infection (la phase après traitement). Les particules virales infectieuses dans les supernatants de cellules ont été alors mesurées par analyse de plaque, à 48 heures de l'infection.

Ils ont constaté que MEDS433 a agi de réduire la production de particule virale seulement dans l'opération de demande de règlement de goujon-entrée, qui supporte son rôle en évitant l'habillage de la protéine de N. En d'autres termes, ce composé empêche une opération biosynthétique de goujon-entrée dans la réplication virale.

Pour s'assurer que MEDS433 a empêché la synthèse de novo de pyrimidine, ils ont employé la même lignée cellulaire, et ont examiné l'effet d'ajouter l'uridine au milieu de culture dans des concentrations croissantes, pour surmonter l'inhibition prétendue de la biosynthèse d'uridine en présence de ce composé.

L'analyse de réduction de plaque a prouvé que MEDS433 a détruit de manière significative son activité antivirale quand la concentration de l'uridine était cents fois au-dessus de la concentration MEDS433. Aux niveaux plus élevés encore d'uridine, MEDS433 a détruit toute l'activité antivirale.

MEDS433 est empêché par l'acide orotique

En ce point, les chercheurs ont essayé de montrer que l'inhibition MEDS433 de la réplication SARS-CoV-2 était seulement due à sa capacité d'empêcher le hDODH, en complétant l'acide de dihydroorotate ou son produit, acide orotique, dans le milieu de culture. Ils ont trouvé les mêmes résultats ; l'ajout de l'acide orotique a renversé la première fois et a ensuite arrêté l'activité antivirale de MEDS433, l'effet complet étant vu à une concentration 1.000 fois qui de MEDS433.

L'acide de Dihydroorotic ne pouvait pas réaliser ceci même lorsqu'augmenté à une concentration plus de 3.000 fois qui de MEDS433. Ceci confirme que les derniers actes sur une opération après acide de dihydroorotate est formés. Particulièrement, ce médicament empêche le hDODH en cellules SARS-CoV-2 infectées, et ainsi évite ou réduit la réplication virale.

Conclusion

Ceci propose la faisabilité de poursuivre MEDS433 comme agent antiviral potentiel dans la pandémie de courant. Avec son à brequinar relatif accru d'efficacité, et un meilleur profil de sécurité comparé à PTC299, ce médicament devrait être étudié davantage pour confirmer son efficacité dans la demande de règlement de cette infection dans des modèles animaux, pendant la phase préclinique de la recherche.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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