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MEDS433 ostacola la replica SARS-CoV-2

Proprio mentre il numero di vittime globale della pandemia COVID-19 attraversa 1,5 milioni, senza i segni di cedimento veloce, ricercatori stanno cercando per gli efficaci antivirals, sia terapeutici che preventivi, fra le più vecchie droghe come pure i composti più nuovi di sviluppo. Fra questi, molti cavi stanno mostrando la promessa della sicurezza e dell'efficacia contro il virus.

Un nuovo documento che recentemente è comparso nel dicembre 2020 nel bioRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare riferisce l'attività potente di un composto nominato MEDS433 contro questo virus.

Attività antivirale di MEDS433 sulla replica SARS-CoV-2

Attività antivirale di MEDS433 sulla replica SARS-CoV-2. Credito di immagine: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.06.412759v1.full.pdf

Piccoli fattori ospite di ottimizzazione delle molecole

Le piccole molecole che mirano ai vari fattori ospite che sono essenziali per la replicazione virale stanno esplorande poichè antivirals più diretti attraenti di un'alternativa che inibiscono gli enzimi virali. Ciò è perché la possibilità delle mutazioni di fuga che esercitano la pressione positiva di selezione sul virus è bassa nel precedente scenario, permettendo che queste droghe conservino la loro efficacia per un periodo più lungo.

Fra i piccoli candidati della molecola, una possibilità per un efficace antivirale include gli inibitori della sintesi del RNA. Come DNA, il RNA è composto di spina dorsale del nucleotide, comprendendo due tipi le basi azotate, le purine e le pirimidine. Questi sono sintetizzati nell'organismo de novo. Uno degli enzimi chiave in questione nella biosintesi della pirimidina è deidrogenasi umana del dihydroorotate (hDHODH).

Questo enzima è quindi essenziale per la replicazione virale all'interno delle celle infettate. È responsabile della conversione di dihydroorotate a orotate, un punto dilimitazione nella sintesi della pirimidina di de novo poiché provoca la produzione di uridina e di citidina per l'incorporazione nella molecola crescente dell'acido nucleico. Questo essere un punto cruciale, hDODH sta afferrando molto interesse fra gli scienziati che stanno studiando host-mirando ai antivirals (HTA) contro questo virus.

A partire da ora, due inibitori potenti del hDODH si accingono a forniscono i test clinici di fase II per COVID-19. Questi sono brequinar e PTC299. Questi hanno tossicità significativa, tuttavia, che piombo ad un arresto del loro sviluppo per altri usi clinici. Ciò indica la necessità di identificare gli inibitori più sicuri di hDODH.

MEDS433 sopprime la capitalizzazione di N

I ricercatori correnti hanno esaminato un derivato di brequinar, chiamato MEDS433. Possiede i 2 gruppi della piridina di hydroxypyrazolo [1,5-a]. Questo inibitore di nuova generazione del hDODH ha attività comparabile a brequinar, ma i sui parametri farmacologici sono superiori agli ultimi.

Per capire il potenziale di questo composto come cavo per lo sviluppo di HTA, i ricercatori hanno esaminato il suo effetto sulla replica di MEDS433 sulle celle di Vero E6 infettate con il virus selvaggio tipo, isolato da un esemplare clinico. L'infezione è stata effettuata ad una molteplicità di infezione (MOI) di 0,1 - cioè, il numero delle particelle virali aggiunte alla cella era 1,00,000.

Successivamente, MEDS433 si è aggiunto a 0,5 micromoles. A 24 ore dall'infezione, circa 85% delle celle infettate sono stati trovati per contenere la proteina di N in assenza di MEDS433. Questo composto, tuttavia, completamente ha impedito l'accumulazione di questa proteina virale. Ciò indica che la sintesi de novo delle pirimidine è un efficace obiettivo per la prevenzione dell'espressione della proteina di N in celle infettate SARS-CoV-2.

MEDS433 inibisce la replicazione virale

I ricercatori egualmente hanno eseguito le analisi di riduzione del rendimento del virus nella stessa linea cellulare, in primo luogo infettante li con il virus e poi aggiungente MEDS433 ai titoli aumentanti. A 48 ore dall'infezione, hanno osservato che la replicazione virale è stata inibita in un modo dipendente dalla dose.

L'efficace concentrazione mezzo massima EC50 era 0,063 micromoles, mentre il EC90 era 0,136 micromoles. Ciò mostra la sua maggior efficacia, riguardante brequinar con un EC50 e un EC90 di 0,20 e 1 micromole, rispettivamente.

MEDS433 ha ampio margine terapeutico

Egualmente hanno misurato la concentrazione mezzo massima CC50, che di citotossicità era oltre 500 micromoles, indicante una grande finestra terapeutica. L'indice analitico di selezione (SI) oltre di 7.900 è molto favorevole e supporta la sua attività antivirale specifica, piuttosto che una perdita di replicazione virale semplicemente perché il composto ha distrutto la cella infettata.

MEDS433 agisce nella fase biosintetica

Dopo, hanno eseguito gli esperimenti dell'del tempo de aggiunta, dove le celle di Vero E6 sono state esposte già al composto a 0,5 micromoles ai punti di tempo a partire da 2 ore fino a 1 ora dopo l'adsorbimento SARS-CoV-2 sulle celle, ad un MOI di 0,1 - la fase di pretrattamento; a 1 ora prima al periodo di adsorbimento (co-trattamento); e 0 - 48 ore dall'infezione (la fase dopo trattamento). Le particelle virali contagiose nei supernatants delle cellule poi sono state misurate dall'analisi della placca, a 48 ore dall'infezione.

Hanno trovato che MEDS433 ha agito per diminuire la produzione virale della particella soltanto al punto del trattamento dell'post-entrata, che supporta il suo ruolo nell'impedire l'accumulazione della proteina di N. Cioè questo composto inibisce un punto biosintetico dell'post-entrata nella replicazione virale.

Per assicurarsi che MEDS433 inibisse la sintesi della pirimidina di de novo, hanno usato la stessa linea cellulare ed hanno esaminato l'effetto di aggiunta dell'uridina al terreno di coltura nelle concentrazioni aumentanti, per sormontare l'inibizione presunta di biosintesi dell'uridina in presenza di questo composto.

L'analisi di riduzione della placca ha indicato che MEDS433 ha perso significativamente la sua attività antivirale quando la concentrazione di uridina era cento volte sopra la concentrazione MEDS433. Ai livelli elevati ancora dell'uridina, MEDS433 ha perso tutta l'attività antivirale.

MEDS433 è inibito da acido orotico

A questo punto, i ricercatori hanno tentato di provare che l'inibizione MEDS433 di replica SARS-CoV-2 era solamente dovuto la sua capacità di inibire il hDODH, completando l'acido del dihydroorotate o il suo prodotto, acido orotico, nel terreno di coltura. Hanno trovato gli stessi risultati; l'aggiunta di acido orotico in primo luogo ha invertito e poi ha arrestato l'effetto antivirale di MEDS433, l'effetto completo che è veduto ad una concentrazione 1.000 volte che di MEDS433.

L'acido di Dihydroorotic non poteva raggiungere questo anche quando sollevato ad una concentrazione più di 3.000 volte che di MEDS433. Ciò conferma che gli atti posteriori su un punto dopo l'acido del dihydroorotate è formato. Specificamente, questa droga inibisce il hDODH in celle infettate SARS-CoV-2 e così impedisce o diminuisce la replicazione virale.

Conclusione

Ciò suggerisce la possibilità di perseguire MEDS433 come agente antivirale potenziale nella pandemia corrente. Con il suo al brequinar relativo aumentato di efficacia e un migliore profilo di sicurezza ha confrontato a PTC299, questa droga dovrebbe essere studiato più ulteriormente per confermare la sua efficacia nel trattamento di questa infezione nei modelli animali, durante la fase preclinica di ricerca.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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