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MEDS433 impede a réplica SARS-CoV-2

Mesmo enquanto o número de mortes global da pandemia COVID-19 se cruza 1,5 milhões, sem sinais da subsidência rápida, pesquisadores estão caçando para os antivirais eficazes, terapêuticos e preventivos, entre umas drogas mais velhas assim como compostos mais novos tornando-se. Entre estes, muitos chumbos estão mostrando a promessa da segurança e da eficácia contra o vírus.

Um papel novo que apareça recentemente no bioRxiv* do server da pré-impressão em dezembro de 2020 relata a actividade poderosa de um composto nomeado MEDS433 contra este vírus.

Actividade antivirosa de MEDS433 na réplica SARS-CoV-2

Actividade antivirosa de MEDS433 na réplica SARS-CoV-2. Crédito de imagem: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.06.412759v1.full.pdf

Factores pequenos do anfitrião de escolha de objectivos das moléculas

As moléculas pequenas que visam os vários factores do anfitrião que são essenciais para a réplica viral estão sendo exploradas porque os antivirais mais directos atractivos de uma alternativa que inibem enzimas virais. Isto é porque a possibilidade de mutações do escape que exercem a pressão positiva da selecção no vírus é baixa na encenação anterior, permitindo que estas drogas retenham sua eficácia por um período mais longo.

Entre os candidatos pequenos da molécula, uma possibilidade para um antiviral eficaz inclui inibidores da síntese do RNA. Como o ADN, o RNA é compor de uma espinha dorsal do nucleotide, compreendendo dois tipos de bases nitrogenous, purina, e pirimidina. Estes são sintetizados no corpo de novo. Uma das enzimas chaves envolvidas na biosíntese da pirimidina é desidrogenase humana do dihydroorotate (hDHODH).

Esta enzima é conseqüentemente essencial para a réplica viral dentro das pilhas contaminadas. É responsável para a conversão do dihydroorotate ao orotate, uma etapa delimitação na síntese da pirimidina de novo desde que conduz à produção de uridine e de cytidine para a incorporação na molécula crescente do ácido nucleico. Este ser uma etapa crucial, hDODH está agarrando muito interesse entre os cientistas que estão investigando anfitrião-visando antivirais (HTA) contra este vírus.

A partir de agora, dois inibidores poderosos do hDODH estão a ponto de incorporar ensaios clínicos da fase II para COVID-19. Estes são brequinar e PTC299. Estes têm a toxicidade significativa, contudo, que conduziu a uma apreensão de sua revelação para outros usos clínicos. Isto indica a necessidade de identificar uns inibidores mais seguros do hDODH.

MEDS433 suprime a acumulação de N

Os investigador actuais olharam um derivado de brequinar, chamado MEDS433. Possui uns 2 grupos da piridina do hydroxypyrazolo [1,5-a]. Este inibidor do hDODH da nova geração tem a actividade comparável a brequinar, mas seus parâmetros farmacológicos são superiores aos últimos.

Para compreender o potencial deste composto como um chumbo para a revelação de HTA, os pesquisadores olharam seu efeito na réplica de MEDS433 nas pilhas de Vero E6 contaminadas com o selvagem-tipo vírus, isolado de um espécime clínico. A infecção foi realizada em uma multiplicidade de infecção (MOI) de 0,1 - isto é, o número de partículas virais adicionadas à pilha era 1,00,000.

Subseqüentemente, MEDS433 foi adicionado em 0,5 micromoles. Em 24 horas da infecção, aproximadamente 85% de pilhas contaminadas foram encontradas para conter a proteína de N na ausência de MEDS433. Este composto, contudo, impediu completamente o acúmulo desta proteína viral. Isto mostra que a síntese de novo das pirimidina é um alvo eficaz para a prevenção da expressão da proteína de N em pilhas contaminadas SARS-CoV-2.

MEDS433 inibe a réplica viral

Os pesquisadores igualmente executaram ensaios da redução do rendimento do vírus na mesma linha celular, contaminando primeiramente os com o vírus e adicionando então MEDS433 em titers crescentes. Em 48 horas da infecção, observaram que a réplica viral estêve inibida em uma maneira dependente da dose.

A concentração eficaz metade-máxima EC50 era 0,063 micromoles, quando o EC90 era 0,136 micromoles. Isto mostra sua maior eficácia, relativo a brequinar com um EC50 e um EC90 de 0,20 e 1 micromole, respectivamente.

MEDS433 tem a margem terapêutica larga

Igualmente mediram a concentração metade-máxima CC50 da citotoxidade, que estava sobre 500 micromoles, indicando um grande indicador terapêutico. O deslocamento predeterminado da selecção (SI) sobre de 7.900 é muito favorável e apoia sua actividade antivirosa específica, um pouco do que uma perda de réplica viral simplesmente porque o composto destruiu a pilha contaminada.

MEDS433 actua na fase biossintética

Em seguida, conduziram as experiências da tempo--adição, onde as pilhas de Vero E6 foram expor ao composto em 0,5 micromoles em pontos do tempo de 2 horas antes até 1 hora após a adsorção SARS-CoV-2 nas pilhas, em um MOI de 0,1 - a fase do pré-tratamento; em 1 hora antes à época da adsorção (co-tratamento); e 0 a 48 horas da infecção (a fase do cargo-tratamento). As partículas virais infecciosas nos supernatants da pilha foraas então pelo ensaio da chapa, em 48 horas da infecção.

Encontrado que MEDS433 actuou para reduzir a produção viral da partícula somente na etapa do tratamento da cargo-entrada, que apoia seu papel em impedir o acúmulo da proteína de N. Ou seja este composto inibe uma etapa biossintética da cargo-entrada na réplica viral.

Para certificar-se de que MEDS433 inibiu a síntese da pirimidina de novo, usou a mesma linha celular, e examinou o efeito de adicionar o uridine ao media de cultura em concentrações crescentes, para superar a inibição suposta de biosíntese do uridine na presença deste composto.

O ensaio da redução da chapa mostrou que MEDS433 perdeu sua actividade antivirosa significativamente quando a concentração de uridine era cem vezes sobre a concentração MEDS433. A níveis mais altos imóveis do uridine, MEDS433 perdeu toda a actividade antivirosa.

MEDS433 é inibido pelo ácido Orotic

Neste momento, os investigador tentaram mostrar que a inibição MEDS433 da réplica SARS-CoV-2 era unicamente devido a sua capacidade para inibir o hDODH, suplementando o ácido do dihydroorotate ou o seu produto, ácido orotic, no media de cultura. Encontraram os mesmos resultados; a adição de ácido orotic inverteu primeiramente e prendeu então o efeito antiviroso de MEDS433, o efeito completo que está sendo considerado em uma concentração 1.000 vezes que de MEDS433.

O ácido de Dihydroorotic era incapaz de conseguir isto mesmo quando aumentado para uma concentração mais de 3.000 vezes que de MEDS433. Isto confirma que os últimos actos em uma etapa após o ácido do dihydroorotate estão formados. Especificamente, esta droga inibe o hDODH em pilhas contaminadas SARS-CoV-2, e assim impede ou reduz a réplica viral.

Conclusão

Isto sugere a possibilidade de levar a cabo MEDS433 como um agente antiviroso potencial na pandemia actual. Com seu brequinar relativo a aumentado da eficácia, e um perfil de segurança melhor comparou a PTC299, esta droga deve ser estudado mais para confirmar sua eficácia no tratamento desta infecção nos modelos animais, durante a fase pré-clínica de pesquisa.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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