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MEDS433 obstaculiza la réplica SARS-CoV-2

Incluso durante el número de víctimas mortales global del pandémico COVID-19 cruza 1,5 millones, sin signos del apaciguamiento rápido, los investigadores están cazando para los antivirals efectivos, terapéuticos y preventivos, entre drogas más viejas así como composiciones más nuevas que se convierten. Entre éstos, muchos guías están mostrando la promesa del seguro y de la eficacia contra el virus.

Un nuevo papel que apareció recientemente en el bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar en diciembre de 2020 denuncia la actividad potente de una composición nombrada MEDS433 contra este virus.

Actividad antivirus de MEDS433 en la réplica SARS-CoV-2

Actividad antivirus de MEDS433 en la réplica SARS-CoV-2. Haber de imagen: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.06.412759v1.full.pdf

Pequeños factores del ordenador principal de alcance de las moléculas

Las pequeñas moléculas que apuntan los diversos factores del ordenador principal que son esenciales para la réplica viral se están explorando pues los antivirals más directos atractivos de una opción que inhiben las enzimas virales. Esto es porque la posibilidad de las mutaciones del escape que ejercen la presión positiva de la selección sobre el virus es inferior en el decorado anterior, permitiendo que estas drogas conserven su eficacia por un período más largo.

Entre los pequeños candidatos de la molécula, una posibilidad de un antivirus efectivo incluye los inhibidores de la síntesis del ARN. Como la DNA, el ARN se compone de una espina dorsal del nucleótido, comprendiendo dos tipos de bases nitrogenadas, las purinas, y las pirimidinas. Éstos se sintetizan en la carrocería de novo. Una de las enzimas dominantes implicadas en biosíntesis de la pirimidina es deshidrogenasa humana del dihydroorotate (hDHODH).

Esta enzima es por lo tanto esencial para la réplica viral dentro de las células infectadas. Es responsable de la conversión del dihydroorotate al orotate, un paso régimen-limitador en síntesis de la pirimidina de novo puesto que da lugar a la producción de uridina y de citidina para la incorporación en la molécula creciente del ácido nucléico. El este ser un paso crucial, hDODH está asiendo mucho interés entre los científicos que están investigando ordenador principal-apuntando los antivirals (HTA) contra este virus.

A partir de ahora, dos inhibidores potentes del hDODH están a punto de incorporar las juicios clínicas de la fase II para COVID-19. Éstos son brequinar y PTC299. Éstos tienen toxicidad importante, sin embargo, que llevó a una detención de su revelado para otras aplicaciones clínicas. Esto indica la necesidad de determinar inhibidores más seguros del hDODH.

MEDS433 suprime la acumulación de N

Los investigadores actuales observaban un derivado de brequinar, llamado MEDS433. Posee 2 grupos de la piridina del hydroxypyrazolo [1,5-a]. Este inhibidor de nueva generación del hDODH tiene actividad comparable a brequinar, pero sus parámetros farmacológicos son superiores a estes último.

Para entender el potencial de esta composición como avance para el revelado de HTA, los investigadores observaban su efecto sobre la réplica de MEDS433 en las células de Vero E6 infectadas con el salvaje-tipo virus, aislado de un espécimen clínico. La infección fue realizada en una multiplicidad de infección (MOI) de 0,1 - es decir, el número de partículas virales adicionales a la célula era 1,00,000.

Posteriormente, MEDS433 fue agregado en 0,5 micromoles. En 24 horas de la infección, los cerca de 85% de células infectadas fueron encontrados para contener la proteína de N en ausencia de MEDS433. Esta composición, sin embargo, previno totalmente la acumulación de esta proteína viral. Esto muestra que la síntesis de novo de pirimidinas es un objetivo efectivo para la prevención de la expresión de la proteína de N en células infectadas SARS-CoV-2.

MEDS433 inhibe la réplica viral

Los investigadores también realizaron análisis de la reducción del rendimiento del virus en la misma variedad de células, primero infectándolos con el virus y en seguida agregando MEDS433 en los títulos cada vez mayores. En 48 horas de la infección, observaron que la réplica viral fue inhibida de una manera dosis-relacionada.

La concentración efectiva mitad-máxima EC50 era 0,063 micromoles, mientras que el EC90 era 0,136 micromoles. Esto muestra su mayor eficacia, en relación con brequinar con un EC50 y un EC90 de 0,20 y 1 micromole, respectivamente.

MEDS433 tiene margen terapéutico ancho

También midieron la concentración mitad-máxima CC50, que de la citotoxicidad estaba sobre 500 micromoles, indicando una ventana terapéutica grande. El índice de la selección (SI) de sobre 7.900 es muy favorable y soporta su actividad antivirus específica, bastante que una baja de la réplica viral simple porque la composición destruyó la célula infectada.

MEDS433 actúa en fase biosintética

Después, conducto los experimentos de la tiempo-de-adición, donde las células de Vero E6 fueron expuestas a la composición en 0,5 micromoles en los puntos del tiempo a partir de 2 horas antes hasta 1 hora después de la adsorción SARS-CoV-2 en las células, en un MOI de 0,1 - la fase del tratamiento previo; en 1 hora antes a la época de la adsorción (co-tratamiento); y a partir 0 a 48 horas de la infección (la fase del poste-tratamiento). Las partículas virales infecciosas en los supernatants de la célula entonces fueron medidas por análisis de la placa, en 48 horas de la infección.

Encontraron que MEDS433 actuaba para reducir la producción viral de la partícula solamente en el paso del tratamiento de la postentrada, que soporta su papel en la prevención de la acumulación de la proteína de N. Es decir esta composición inhibe un paso biosintético de la postentrada en la réplica viral.

Para asegurarse de que MEDS433 inhibiera síntesis de la pirimidina de novo, él utilizó la misma variedad de células, y examinó el efecto de agregar uridina al medio de cultivo en concentraciones cada vez mayores, para vencer la inhibición supuesta de la biosíntesis de la uridina en presencia de esta composición.

El análisis de la reducción de la placa mostró que MEDS433 perdió su actividad antivirus importante cuando la concentración de uridina era cientos veces sobre la concentración MEDS433. En los niveles más altos inmóviles de la uridina, MEDS433 perdió toda la actividad antivirus.

MEDS433 es inhibido por el ácido orótico

A este punto, los investigadores tentativa probar que la inhibición MEDS433 de la réplica SARS-CoV-2 era solamente debido a su capacidad de inhibir el hDODH, complementando el ácido del dihydroorotate o su producto, ácido orótico, en el medio de cultivo. Encontraron los mismos resultados; la adición del ácido orótico primero invirtió y en seguida arrestó el efecto antivirus de MEDS433, el efecto completo que era considerado en una concentración 1.000 veces que de MEDS433.

El ácido de Dihydroorotic no podía lograr esto incluso cuando estuvo aumentado a una concentración más de 3.000 veces que de MEDS433. Esto confirma que los últimos actos en un paso después del ácido del dihydroorotate están formados. Específicamente, esta droga inhibe el hDODH en células infectadas SARS-CoV-2, y así previene o reduce la réplica viral.

Conclusión

Esto sugiere la viabilidad de perseguir MEDS433 como agente antivirus potencial en el pandémico actual. Con su brequinar en relación con creciente de la eficacia, y un mejor perfil de seguro comparó a PTC299, esta droga se debe estudiar más lejos para confirmar su eficacia en el tratamiento de esta infección en los modelos animales, durante la fase preclínica de la investigación.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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