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Les résidus éloignés modulent l'ouverture conformationnelle en protéine de la pointe SARS-CoV-2

Le coronavirus nouveau 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère de coronavirus a infecté plus de 68,2 millions de personnes mondiaux et a prétendu plus de 1,56 millions de durées. Tandis que des vaccins sont développés et administrés aux professionnels de la santé de ligne du front, l'étape progressive de modèle de médicament contre cette infection est toujours dans son enfance.

La structure du monomère de pointe avec des résidus colorés selon leurs degrés de variabilité au-dessus de différentes tensions

La structure du monomère de pointe avec des résidus colorés selon leurs degrés de variabilité au-dessus de différentes tensions. Crédit d'image : https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.07.415596v1.full.pdf

La recherche dans ce contexte se concentre sur le domaine récepteur-grippant (RBD) de la protéine de pointe du SARS-CoV-2. Une grande sélection d'enveloppe de protéines de pointe le virus, ressemblant à une corona. Ces protéines de pointe sont les machines principales d'infection du virus SARS-CoV-2. Elles grippent aux récepteurs d'hôte (enzyme de conversion de l'angiotensine 2, ACE2), activant l'entrée du virus dans l'hôte. Cependant, la pointe est à mutations enclines qui peuvent mener à la résistance contre la thérapeutique de médicament.

La compréhension du fonctionnement de la protéine de pointe activera un modèle efficace de thérapeutique pour SARS-CoV-2 et d'autres épidémies probables de radar à ouverture synthétique à l'avenir.

Rayon de Dhiman, la LY le, et Ioan Andricioaei, du département de chimie et le département de physique et l'astronomie, de l'Université de Californie, du présent un aperçu de la dynamique de RBD avec les résidus matériel éloignés dans la protéine de pointe, élaborant sur l'importance des mutations prévues et des accepteurs allostériques éloignés pour la thérapeutique. Leur travail était récent publié dans un bioRxiv preprint.*

Cette étude se concentre sur l'effet des résidus éloignés sur la dynamique du passage structurel de la protéine de pointe menant à la conformation de RBD-up. Ils présentent ceci comme le passage d'ouverture de RBD dans la protéine de la pointe SARS-CoV-2 : subir le bas au passage haut menant au grippement au récepteur ACE2 humain. Si ce grippement est empêché totalement, il y a un degré plus élevé de barrage vers l'infection, les auteurs écrivent.

Pour recenser les résidus éloignés qui montrent a marqué le mouvement accouplé à l'ouverture de RBD et à la dynamique fermante, les auteurs a employé une approche nouvelle : angles dièdre marquants de réseau général avec la composante indépendante la plus lente, qui pourrait recenser un nombre restreint de résidus de non-RBD influençant fortement la modification conformationnelle de la pointe.

Utilisant le profil d'énergie libre de la dynamique de RBD, mesurant la corrélation des cornières de torsion de réseau général de la protéine, et étudiant les liens allostériques en construisant un modèle de réseau dynamique, ils prévoient quelques résidus dans des régions spécifiques de la protéine de S qui peut jouer un rôle essentiel en dynamique de la protéine RBD de pointe.

Dans cette étude, les auteurs ont appliqué un réseau indépendant du temps de connectivité (tICA) d'analyse constitutive et de graphique de protéine sur des trajectoires de dynamique moléculaire de tout-atome. Elle peut recenser les résidus multiples, montrant le couplage interurbain avec la dynamique d'ouverture de RBD. Ils ont recensé ce jeu critique de résidus de non-RBD un rôle essentiel dans le passage conformationnel facilitant le grippement de pointe-récepteur et de l'infection de cellule humaine.

Les anticorps à large spectre et les médicaments ne peuvent pas viser ces résidus. Les auteurs avertissent également que les mutations dans eux peuvent produire des tensions neuves de coronavirus avec différents degrés de pouvoir infectant et de virulence, ayant pour résultat de futures épidémies. Ils prévoient la mutation de D614G la plus omniprésente.

Dans cette étude, les auteurs ont exécuté la simulation de dynamique moléculaire et l'analyse basée sur théorie de tICA et de graphique pour recenser le rôle des résidus matériel éloignés en dynamique du domaine récepteur-grippant dans la protéine de la pointe SARS-CoV-2.

Du point de vue de l'application thérapeutique immédiate, cette étude ouvrent la possibilité de concevoir les inhibiteurs qui grippent aux régions en dehors de RBD et peuvent éviter l'infection en gelant la dynamique de RBD en appliquant des restrictions stériques aux résidus éloignés. »

Les adaptations évolutionnaires prises par le virus pour éluder la nécessité de réaction immunitaire d'être bien compris. Les mutations dans les résidus critiques peuvent changer le pouvoir infectant et la virulence - de manière significative modification du cours de la pandémie. Les études activant une meilleure compréhension de la protéine virale et de son fonctionnement aideront un meilleur médicament pour concevoir et éviter de futures manifestations.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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