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I residui distanti modulano l'apertura conformazionale in proteina della punta SARS-CoV-2

Il coronavirus novello 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo di coronavirus ha infettato oltre 68,2 milione di persone universalmente ed ha reclamato più di 1,56 milione vite. Mentre i vaccini sono sviluppati ed amministrati agli ufficiali sanitari di linea di battaglia, la progressione di progettazione della droga contro questa infezione è ancora nella sua infanzia.

La struttura del monomero della punta con i residui colorati secondo i loro gradi di variabilità sopra gli sforzi differenti

La struttura del monomero della punta con i residui colorati secondo i loro gradi di variabilità sopra gli sforzi differenti. Credito di immagine: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.07.415596v1.full.pdf

La ricerca in questo contesto mette a fuoco sul dominio dell'ricevitore-associazione (RBD) della proteina della punta del SARS-CoV-2. Una grande selezione della busta delle proteine della punta il virus, somigliante ad una corona. Queste proteine della punta sono il macchinario chiave di infezione del virus SARS-CoV-2. Legano ai ricevitori ospite (enzima di conversione dell'angiotensina 2, ACE2), permettendo all'entrata del virus nel host. Tuttavia, la punta è a mutazioni inclini che possono piombo alla resistenza contro terapeutica della droga.

La comprensione del funzionamento della proteina della punta permetterà ad un'efficace progettazione di terapeutica per SARS-CoV-2 ed altre epidemie del probabile SAR in futuro.

Razza di Dhiman, la LY Le e Ioan Andricioaei, dal dipartimento di chimica e dal dipartimento di fisica e di astronomia, dall'università di California, dal presente una visione della dinamica di RBD con i residui fisicamente distanti nella proteina della punta, approfondente l'importanza delle mutazioni prevedute e delle sedi del legame allosteric distanti per terapeutica. La loro opera recentemente è stata pubblicata in un bioRxiv preprint.*

Questo studio mette a fuoco sull'effetto dei residui distanti sulla dinamica della transizione strutturale della proteina della punta che piombo alla conformazione di RBD-up. Presentano questo come la transizione di apertura di RBD nella proteina della punta SARS-CoV-2: subire il basso alla transizione alta che piombo all'associazione al ricevitore umano ACE2. Se questa associazione è inibita complessivamente, c'è un più alto grado di barriera verso l'infezione, gli autori scrive.

Per identificare i residui distanti che mostrano ha correlato il moto accoppiato all'apertura di RBD ed alla dinamica di chiusura, gli autori ha usato un approccio novello: angoli di diedro di correlazione della spina dorsale con la componente indipendente più lenta, in grado di identificare un piccolo numero di residui non-RBD che influenzano forte il cambiamento conformazionale della punta.

Facendo uso del profilo di energia libera della dinamica di RBD, quantificante la correlazione degli angoli di torsione della spina dorsale della proteina e studiante le connessioni allosteric costruendo un modello di rete dinamico, predicono alcuni residui nelle regioni specifiche della proteina di S che può svolgere un ruolo cruciale nella dinamica della proteina RBD della punta.

In questo studio, gli autori hanno applicato una rete indipendente dal tempo della connettività (tICA) di analisi delle componenti e del grafico della proteina sulle traiettorie di dinamica molecolare dell'tutto atomo. Può identificare i residui multipli, esibenti l'accoppiamento interurbano con la dinamica di apertura di RBD. Hanno identificato quel gioco non-RBD critico dei residui un ruolo cruciale nella transizione conformazionale che facilita l'associazione del punta-ricevitore e dell'infezione della cellula umana.

gli anticorpi e le droghe di Vasto-spettro non possono mirare a questi residui. Gli autori egualmente avvertono che le mutazioni in loro possono generare i nuovi sforzi di coronavirus con differenti gradi di infettività e di virulenza, con conseguente epidemie future. Predicono la mutazione di D614G più onnipresenta.

In questo studio, gli autori hanno eseguito la simulazione di dinamica molecolare ed all'l'analisi basata a teoria del grafico e del tICA per identificare il ruolo dei residui fisicamente distanti nella dinamica del dominio dell'ricevitore-associazione nella proteina della punta SARS-CoV-2.

Dal punto di vista dell'applicazione terapeutica immediata, questo studio apre la possibilità di progettazione degli inibitori che legano alle regioni fuori di RBD e possono impedire l'infezione congelando la dinamica di RBD applicando le restrizioni steriche sui residui distanti.„

Gli adattamenti evolutivi catturati dal virus per eludere la necessità di risposta immunitaria di essere capito bene. Le mutazioni in residui critici possono cambiare l'infettività e la virulenza - significativamente alterare il corso della pandemia. Gli studi permettendo ad una migliore comprensione della proteina virale e del suo funzionamento aiuteranno la migliore droga per progettare ed impedire gli scoppi futuri.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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