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Os resíduos distantes modulam a abertura conformational na proteína do ponto SARS-CoV-2

O coronavirus novo 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave do coronavirus (SARS-CoV-2) contaminou sobre 68,2 milhões de pessoas no mundo inteiro e reivindicou mais de 1,56 milhão vidas. Quando as vacinas forem desenvolvidas e administradas aos trabalhadores do sector da saúde da linha da frente, a progressão do projecto da droga contra esta infecção está ainda em sua infância.

A estrutura do monómero do ponto com os resíduos coloridos de acordo com seus graus de variabilidade sobre tensões diferentes

A estrutura do monómero do ponto com os resíduos coloridos de acordo com seus graus de variabilidade sobre tensões diferentes. Crédito de imagem: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.07.415596v1.full.pdf

A pesquisa neste contexto centra-se sobre o domínio receptor-obrigatório (RBD) da proteína do ponto do SARS-CoV-2. Um vasto leque do envelope das proteínas do ponto o vírus, assemelhando-se a uma corona. Estas proteínas do ponto são a maquinaria chave da infecção do vírus SARS-CoV-2. Ligam aos receptors do anfitrião (queconvertem a enzima 2, ACE2), permitindo a entrada do vírus no anfitrião. Contudo, o ponto é as mutações inclinadas que podem conduzir à resistência contra a terapêutica da droga.

Compreender o funcionamento da proteína do ponto permitirá um projecto eficaz da terapêutica para SARS-CoV-2 e outras epidemias prováveis do SARS no futuro.

Raia de Dhiman, LY Le, e Ioan Andricioaei, do departamento de química e do departamento de física e de astronomia, da Universidade da California, do presente uma introspecção na dinâmica de RBD com resíduos fisicamente distantes na proteína do ponto, elaborando na importância de mutações previstas e de locais obrigatórios allosteric distantes para a terapêutica. Seu trabalho foi publicado recentemente em um bioRxiv preprint.*

Este estudo centra-se sobre o efeito de resíduos distantes na dinâmica da transição estrutural da proteína do ponto que conduz à conformação de RBD-up. Apresentam este como a transição da abertura de RBD na proteína do ponto SARS-CoV-2: submetendo-se à pena à transição ascendente que conduz ao emperramento ao receptor ACE2 humano. Se este emperramento é inibido completamente, há um grau mais alto de barreira para a infecção, os autores escreve.

Para identificar os resíduos distantes que mostram correlacionou o movimento acoplado à abertura de RBD e à dinâmica de fechamento, os autores usou uma aproximação nova: ângulos de diedro de correlacionamento da espinha dorsal com o componente independente o mais lento, que poderia identificar um pequeno número de resíduos do non-RBD que influenciam fortemente a mudança conformational do ponto.

Usando o perfil da energia livre da dinâmica de RBD, determinando a correlação dos ângulos da torsão da espinha dorsal da proteína, e estudando conexões allosteric construindo um modelo de rede dinâmico, prevêem alguns resíduos em regiões específicas da proteína de S que pode jogar um papel crucial na dinâmica da proteína RBD do ponto.

Neste estudo, os autores aplicaram uma rede tempo-independente da conectividade (tICA) da análise componente e do gráfico da proteína em trajectórias da dinâmica molecular do todo-átomo. Pode identificar os resíduos múltiplos, exibindo o acoplamento interurbano com a dinâmica da abertura de RBD. Identificaram esse jogo crítico dos resíduos do non-RBD um papel crucial na transição conformational que facilita o emperramento do ponto-receptor e da infecção da pilha humana.

os anticorpos e as drogas do Largo-espectro não podem visar estes resíduos. Os autores igualmente advertem que as mutações neles podem gerar tensões novas do coronavirus com graus diferentes de infectividade e de virulência, tendo por resultado as epidemias futuras. Prevêem a mutação a mais ubíquo de D614G.

Neste estudo, os autores executaram a simulação da dinâmica molecular e o tICA e o gráfico teoria-basearam a análise para identificar o papel de resíduos fisicamente distantes na dinâmica do domínio receptor-obrigatório na proteína do ponto SARS-CoV-2.

Do ponto de vista da aplicação terapêutica imediata, este estudo abre a possibilidade de projetar os inibidores que ligam às regiões fora de RBD e podem impedir a infecção congelando a dinâmica de RBD aplicando limitações steric nos resíduos distantes.”

As adaptações evolucionárias tomadas pelo vírus para iludir a necessidade da resposta imune de ser compreendido bem. As mutações em resíduos críticos podem mudar a infectividade e a virulência - significativamente alterar o curso da pandemia. Os estudos permitindo uma compreensão melhor da proteína viral e do seu funcionamento ajudarão a melhor droga a projectar e impedir as manifestações futuras.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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