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Los residuos distantes modulan el orificio conformacional en proteína del pico SARS-CoV-2

El coronavirus nuevo 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática del coronavirus ha infectado sobre 68,2 millones de personas de por todo el mundo y ha demandado más de 1,56 millones de vidas. Mientras que las vacunas se desarrollan y se administran a los ayudantes de sanidad de la frente, la progresión del diseño de la droga contra esta infección todavía está en su infancia.

La estructura del monómero del pico con los residuos coloreados según sus grados de variabilidad sobre diversas deformaciones

La estructura del monómero del pico con los residuos coloreados según sus grados de variabilidad sobre diversas deformaciones. Haber de imagen: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.07.415596v1.full.pdf

La investigación en este contexto se centra en el dominio receptor-obligatorio (RBD) de la proteína del pico del SARS-CoV-2. Una amplia gama del envolvente de las proteínas del pico el virus, asemejándose a una corona. Estas proteínas del pico son la maquinaria dominante de la infección del virus SARS-CoV-2. Atan a los receptores del ordenador principal (angiotensina-que convierten la enzima 2, ACE2), habilitando el asiento del virus en el ordenador principal. Sin embargo, el pico es las mutaciones propensas que pueden llevar a la resistencia contra la terapéutica de la droga.

La comprensión del funcionamiento de la proteína del pico habilitará un diseño efectivo de la terapéutica para SARS-CoV-2 y otras epidemias probables del SARS en el futuro.

Dhiman Ray, LY Le, e Ioan Andricioaei, del departamento de la química y del departamento de la física y de la astronomía, de la Universidad de California, del presente un discernimiento en la dinámica de RBD con residuos físicamente distantes en la proteína del pico, elaborando en la importancia de mutaciones previstas y de puntos de enlace alostéricos distantes para la terapéutica. Su trabajo fue publicado recientemente en un bioRxiv preprint.*

Este estudio se centra en el efecto de residuos distantes sobre la dinámica de la transición estructural de la proteína del pico que lleva a la conformación de RBD-up. Presentan esto como la transición del orificio de RBD en la proteína del pico SARS-CoV-2: experimentar el plumón a la transición alta que lleva al atascamiento al receptor humano ACE2. Si este atascamiento se inhibe en conjunto, hay un grado más alto de barrera hacia la infección, los autores escribe.

Para determinar los residuos distantes que muestran correlacionó el movimiento acoplado al orificio de RBD y a la dinámica cerrada, los autores utilizó un nuevo enfoque: ángulos de diedro de la espina dorsal que correlacionan con el componente independiente más lento, que podría determinar una pequeña cantidad de residuos del non-RBD que influenciaban fuertemente el cambio conformacional del pico.

Usando el perfil de la energía libre de la dinámica de RBD, cuantificando la correlación de los ángulos de la torsión de la espina dorsal de la proteína, y estudiando conexiones alostéricas construyendo un modelo de red dinámico, predicen algunos residuos en las regiones específicas de la proteína de S que puede desempeñar un papel crucial en la dinámica de la proteína RBD del pico.

En este estudio, los autores aplicaron una red independiente del tiempo de la conectividad (tICA) del análisis componente y del gráfico de la proteína en trayectorias de la dinámica molecular del todo-átomo. Puede determinar los residuos múltiples, exhibiendo el acoplamiento de larga distancia con la dinámica del orificio de RBD. Determinaron ese juego crítico de los residuos del non-RBD un papel crucial en la transición conformacional que facilitaba el atascamiento del pico-receptor y de la infección de la célula humana.

los anticuerpos y las drogas del Amplio-espectro no pueden apuntar estos residuos. Los autores también advierten que las mutaciones en ellos puedan generar nuevas deformaciones del coronavirus con diversos grados de contagiosidad y de virulencia, dando por resultado las epidemias futuras. Predicen la mutación más ubicua de D614G.

En este estudio, los autores realizaron la simulación de la dinámica molecular y el tICA y el gráfico teoría-basaron análisis para determinar el papel de residuos físicamente distantes en la dinámica del dominio receptor-obligatorio en la proteína del pico SARS-CoV-2.

Desde el punto de vista del uso terapéutico inmediato, este estudio abre la posibilidad de diseñar los inhibidores que atan a las regiones fuera de RBD y pueden prevenir la infección congelando la dinámica de RBD aplicando restricciones estéricas en los residuos distantes.”

Las adaptaciones evolutivas tomadas por el virus para evadir la necesidad de la inmunorespuesta de ser entendido bien. Las mutaciones en residuos críticos pueden cambiar la contagiosidad y la virulencia - importante alteración del curso del pandémico. Los estudios habilitando una mejor comprensión de la proteína viral y de su funcionamiento ayudarán a una mejor droga para diseñar y para prevenir los brotes futuros.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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