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As mutações FAT1 actuam como o supressor do tumor e impedem a revelação do cancro, indicam o estudo

A metástase do cancro, que é a disseminação de pilhas do tumor em órgãos distantes, é a causa principal da mortalidade nas pacientes que sofre de cancro. Para submeter-se à metástase, as pilhas devem sair do tumor preliminar, circulam no sangue, colonizam órgãos distantes, e formam a metástase distante.

Props-se que epitelial à transição mesenchymal (EMT), um processo em que as pilhas epiteliais destacam de suas pilhas vizinhas, e adquira propriedades mesenchymal da migração, fosse importante iniciar a cascata metastática permitindo que as células cancerosas deixem o tumor preliminar. Contudo, o papel de mutações genéticas em promover EMT é desconhecido.

FAT1 está entre mais frequentemente os genes transformados do motorista em uma escala larga de cancros humanos. A perda de mutações da função neste gene sugere que FAT1 actue como um supressor do tumor, impedindo a revelação do cancro. Contudo, e apesar da alta freqüência das mutações FAT1, seu papel no cancro é compreendido deficientemente.

Em um estudo publicado na natureza, nos pesquisadores conduzidos pelo prof. Cedric Blanpain, no MD/Ph.D., no investigador de WELBIO, no director do laboratório das células estaminais e do cancro e no professor no libre de Bruxelas de Université, Bélgica, demonstrou, pela primeira vez, essa perda de FAT1, promovem EMT, características invasoras e metástase na carcinoma de pilha squamous da pele - a segunda - a maioria de cancro freqüente nos seres humanos, câncer pulmonar - cancro o mais mortal - e tumores da cabeça e do pescoço.

Ievgenia Pastushenko e colegas usou modelos genéticos avançados de câncers pulmonares da pele e, assim como pele, pulmão, e tumores humanos da cabeça e do pescoço para avaliar o papel de FAT1 no cancro.

Os autores descobriram que a perda de função de FAT1 promove o fenótipo híbrido de EMT, caracterizado pela co-expressão de genes epiteliais e mesenchymal em pilhas do tumor.

Os autores demonstraram que esta perda FAT1 de seguimento de ocorrência do estado do híbrido EMT de função promove a metástase e foram associados com o resultado clínico deficiente nos pacientes com câncers pulmonares.

Estava excitando particularmente para identificar que as mutações em um único gene, FAT1, promovem o estado híbrido de EMT, conduzindo à metástase e associado com o prognóstico deficiente nas pacientes que sofre de cancro.”

Ievgenia Pastushenko, primeiro autor do estudo, libre de Bruxelas de Université

Usando aproximações moleculars diferentes, os autores decifram os mecanismos por que as mutações FAT1 promovem um estado do híbrido EMT.

“A identificação dos mecanismos que promovem este estado do tumor altamente metastático, permitida nos para identificar a resistência e as vulnerabilidades de droga em FAT1 transformou cancros. Nós encontramos que os cancros transformados Fat1 são altamente resistentes a diversas drogas que incluem inibidores de EGFR que é usado freqüentemente para tratar pacientes com os câncers pulmonares. O mais interessante, nós identificamos que os cancros transformados FAT1 são particularmente sensíveis a outras drogas que incluem o inibidor de Src que são usadas actualmente para tratar pacientes com o cancro de sangue. Estes resultados terão muito importante e as implicações imediatas para a terapia personalizada em cancros transformados FAT1 dos pacientes”, comentam fotorreceptor Cedric Blanpain, autor superior deste estudo.

Source:
Journal reference:

Pastushenko, I., et al. (2020) Fat1 deletion promotes hybrid EMT state, tumour stemness and metastasis. Nature. doi.org/10.1038/s41586-020-03046-1.