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Lo studio rivela l'approccio innovatore di terapia genica per rigenerare i nuovi neuroni funzionali

La lesione del midollo spinale (SCI) causa spesso l'inabilità e seriamente compromette la qualità di vita. Mentre le decadi della ricerca hanno realizzato i progressi significativi nella rigenerazione axonal dopo lo SCI, la maggior parte degli interventi non sono stati tradotti in terapie cliniche.

Una delle ragioni principali per la difficoltà del trattamento per lo SCI potrebbe essere dovuto il fatto che molti neuroni sono persi durante la lesione, piombo alla perdita permanente di funzioni neurali.

Nella questione attuale delle frontiere in cella e biologia dello sviluppo pubblicate il 16 dicembre 2020, un gruppo di ricerca piombo da prof. Gong Chen all'università di Jinan, Canton, Cina, ha riferito un approccio innovatore di terapia genica per rigenerare i nuovi neuroni funzionali facendo uso delle celle glial locali nel midollo spinale ferito, portante la nuova speranza a milioni di pazienti di SCI universalmente.

Differente dagli approcci classici sullo SCI, che principalmente sono messi a fuoco sulla promozione della rigenerazione axonal o sul engrafting le cellule staminali esterne, prof. Chen ed il suo gruppo sfrutta le celle glial interne nel midollo spinale ferito e direttamente le converte in nuovi neuroni funzionali.

Precedentemente, il gruppo di Chen ha pubblicato una serie di articoli che dimostrano che la sovraespressione del fattore di trascrizione neurale NeuroD1 o NeuroD1 più Dlx2 può convertire i astrocytes reattivi in neuroni nei modelli del mouse del morbo di Alzheimer, del colpo ischemico, o della malattia di Huntington.

Recentemente hanno avanzato questa tecnologia ai primati non umani dimostrando la conversione diretta dei astrocytes reattivi nei neuroni nei cervelli delle scimmie di macaco del reso.

In questo lavoro, prof. Chen ed il suo gruppo ulteriore hanno esteso la loro tecnologia neuroregenerative dal cervello fino il midollo spinale. In primo luogo dimostrano che la sovraespressione di NeuroD1 nella divisione dei astrocytes reattivi attraverso i retrovirus può convertire con successo i astrocytes in neuroni nel midollo spinale danneggiato.

Il vantaggio di usando il retrovirus è che esprimono soltanto il transgene quale NeuroD1 qui nella divisione delle celle glial, ma di non divisione dei neuroni, eliminanti la possibilità dell'espressione diretta NeuroD1 in neuroni di preesistenza.

per aumentare l'efficacia della conversione di un neurone ed aprire la strada per l'applicazione di traduzione futura, sistema virale adeno-associato messo a punto del gruppo e di Chen ulteriore (AAV) consegnare NeuroD1 sia alla divisione che anon dividere dei astrocytes sotto il controllo del promotore astrocytic GFAP e conversione diretta confermata del astrocyte--neurone nel midollo spinale.

Il vettore di AAV è comunemente usato per terapia genica a causa della sue immunizzazione relativamente bassa ed alta efficienza di diffusione in tessuti vari compreso il tessuto nervoso.

Interessante, Chen ed il gruppo hanno trovato che NeuroD1 da solo ha generato pricipalmente i neuroni glutamatergic eccitanti, mentre l'aggiunta di un altro fattore di trascrizione Dlx2 ha aumentato significativamente la proporzione di neuroni inibitori di GABAergic, indicanti che quello facendo uso delle combinazioni differenti di fattori di trascrizione può generare i sottotipi differenti dei neuroni.

Un altro fattore importante che pregiudica il destino di un neurone dopo la conversione è ambiente locale. Il gruppo di Chen ha progettato parallelamente un insieme degli esperimenti di confronto iniettando lo stesso vettore NeuroD1 nella corteccia del mouse o nel midollo spinale.

Dopo un mese, hanno trovato che i neuroni convertiti dai astrocytes corticali hanno mostrato gli indicatori corticali del neurone ma gli indicatori del midollo spinale, mentre i neuroni convertiti dai astrocytes spinali hanno mostrato gli indicatori spinali del neurone ma gli indicatori non corticali, indicanti l'importanza dell'ambiente locale nella modellatura del destino di un neurone dopo la conversione.

D'importanza, Chen ed i colleghi hanno studiato la finestra di tempo della conversione di un neurone prima e dopo formazione glial della cicatrice dopo lo SCI. Hanno verificato il risparmio di temi di conversione dei astrocytes reattivi ai 10 giorni contro quelli a 4 mesi che seguono lo SCI, quando la cicatrice glial è stata ben formata dopo la lesione.

Il gruppo di Chen ha dimostrato l'alta efficienza della conversione non solo a una mora a breve termine ma anche dopo lunga dopo la lesione.

Questi studi forniscono il proof of concept che in vivo la tecnologia di conversione del astrocyte--neurone può potenzialmente essere sviluppata negli interventi terapeutici per rigenerare i nuovi neuroni funzionali per riparare le funzioni neurali perse dopo lo SCI.

Source:
Journal reference:

Puls, B., et al. (2020) Regeneration of Functional Neurons After Spinal Cord Injury via in situ NeuroD1-Mediated Astrocyte-to-Neuron Conversion. Frontiers in Cell and Developmental Biology. doi.org/10.3389/fcell.2020.591883.