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El estudio revela la aproximación innovadora de la terapia génica para regenerar las nuevas neuronas funcionales

El daño de la médula espinal (SCI) causa a menudo incapacidad y compromete seriamente calidad de vida. Mientras que las décadas de investigación han hecho progreso importante en la regeneración axonal después de SCI, la mayor parte de las intervenciones no se han traducido a terapias clínicas.

Una de las razones principales para la dificultad del tratamiento para SCI pudo ser debido al hecho de que muchas neuronas están perdidas durante el daño, llevando a la baja permanente de funciones de los nervios.

En la aplicación actual fronteras en la célula y la biología de desarrollo publicadas el 16 de diciembre de 2020, un equipo de investigación llevado por profesor Gong Chen en la universidad de Jinan, Guangzhou, China, denunció una aproximación innovadora de la terapia génica a las nuevas neuronas funcionales regeneradas usando las células glial locales en la médula espinal herida, trayendo nueva esperanza a millones de pacientes de SCI por todo el mundo.

Diferente de aproximaciones clásicas en SCI, que se centran sobre todo en ascender la regeneración axonal o engrafting a las células madres externas, profesor Chen y sus personas explota las células glial internas en la médula espinal herida y las convierte directamente en las nuevas neuronas funcionales.

Previamente, las personas de Chen han publicado una serie de artículos que demostraban que el énfasis excesivo del factor de los nervios NeuroD1 o NeuroD1 de la transcripción más Dlx2 puede convertir astrocytes reactivos en las neuronas en modelos del ratón de la enfermedad de Alzheimer, del recorrido isquémico, o de la enfermedad de Huntington.

Han avance recientemente esta tecnología a los primates no humanos demostrando la conversión directa de astrocytes reactivos en las neuronas en los cerebros de las grapas de macaque del macaco de la India.

En este trabajo, profesor Chen y sus personas más futuras ampliaron su tecnología neuroregenerative del cerebro a la médula espinal. Primero demuestran que el énfasis excesivo de NeuroD1 en la división de astrocytes reactivos a través del retrovirus puede convertir con éxito astrocytes en las neuronas en la médula espinal herida.

La ventaja de usar retrovirus es que expresan solamente el transgén tal como NeuroD1 aquí en la división de las células glial, pero de no-no dividir las neuronas, eliminando la posibilidad de la expresión directa NeuroD1 en neuronas preexistentes.

Para aumentar la eficacia de la conversión neuronal y pavimentar la manera para el uso de translación futuro, el sistema viral adeno-asociado desarrollado adicional de Chen y de las personas (AAV) de entregar NeuroD1 a dividir y a no-dividir astrocytes bajo el control del promotor astrocytic GFAP y la conversión directa confirmada de la astrocyte-a-neurona en la médula espinal.

El vector de AAV es de uso general para la terapia génica debido a su inmunogeneticidad relativamente inferior y eficacia alta de extenderse en diversos tejidos incluyendo tejido nervioso.

Interesante, Chen y las personas encontraron que NeuroD1 solamente generó principal las neuronas glutamatergic excitadoras, mientras que la adición de otro factor Dlx2 de la transcripción aumentó importante la proporción de neuronas inhibitorias de GABAergic, indicando que ése usando diversas combinaciones de los factores de la transcripción puede generar diversos subtipos de neuronas.

Otro factor importante que afecta a destino neuronal después de la conversión es ambiente local. Las personas de Chen diseñaron un equipo de lado a lado de experimentos de la comparación inyectando el mismo vector NeuroD1 en la corteza del ratón o la médula espinal.

Después de un mes, encontraron que las neuronas convertidas de astrocytes corticales mostraron los marcadores corticales de la neurona pero los marcadores de la médula no espinal, mientras que las neuronas convertidas de astrocytes espinales mostraron marcadores espinales de la neurona pero marcadores no corticales, indicando la importancia del ambiente local en dar forma el destino neuronal después de la conversión.

Importantemente, Chen y los colegas investigaron la ventana del tiempo de la conversión neuronal antes y después de la formación glial de la cicatriz después de SCI. Probaron la eficiencia de conversión de astrocytes reactivos en 10 días comparado con ésos en 4 meses que seguían SCI, cuando la cicatriz glial ha sido bien formada después de daño.

Las personas de Chen demostraron la eficacia alta de la conversión no sólo en a corto plazo pero también después de un largo retraso después del daño.

Estos estudios ofrecen el prueba-de-concepto que in vivo la tecnología de la conversión de la astrocyte-a-neurona se puede potencialmente desarrollar en intervenciones terapéuticas para regenerar las nuevas neuronas funcionales para restablecer funciones de los nervios perdidas después de SCI.

Source:
Journal reference:

Puls, B., et al. (2020) Regeneration of Functional Neurons After Spinal Cord Injury via in situ NeuroD1-Mediated Astrocyte-to-Neuron Conversion. Frontiers in Cell and Developmental Biology. doi.org/10.3389/fcell.2020.591883.