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La recherche à la Source avancée de photon a étendu le travail préparatoire pour les vaccins COVID-19 efficaces

Il y a léger à l'extrémité du tunnel de la pandémie COVID-19. Plusieurs vaccins contre le virus SARS-CoV-2 qui entraîne COVID-19 sont maintenant dans les tests cliniques, avec un -- développé par Pfizer/BioNTech -- déjà après avoir été reconnu de secours aux Etats-Unis. C'a été le développement et le transfert les plus rapides de n'importe quel vaccin dans l'histoire, commençant par la première séquence du gène relâchée en janvier. (Le record précédent a été détenu par le vaccin d'oreillons, qui a pris quatre ans.)

Mais tandis que ceci peut sembler comme un exemple de succès durant la nuit, la vitesse et l'efficacité de ces vaccins neufs peuvent être en partie attribué aux décennies de la recherche dans les maladies infectieuses qui ont précédé la manifestation COVID-19. Exemple : cinq des vaccins, y compris ceux développés par Pfizer/BioNTech et Moderna, contiennent les mutations génétiques qui augmentent leur efficacité, mutations basées lors du travail remontant plus de 10 ans utilisant les moyens de la Source avancée de photon (APS), un bureau de Département de l'énergie (DOE) des États-Unis d'installation d'usager de la Science au laboratoire national d'Argonne de la DAINE.

Les anciens travaux nous ont permis de déménager très rapidement. La mise au point de vaccin prend habituellement une décennie. Le vaccin de RSV que nous avons produit en 2013 en ce moment écrit des tests cliniques de la phase 3. COVID-19 est allé d'une séquence de génome à la première immunisation en moins d'une année. »

Jason McLellan, Université du Texas chez Austin

Les aps a été au premier rang de l'inducteur de la biologie structurelle depuis que ses faisceaux de rayons X ultrabright ont commencé la première fois à briller en 1995. Les scientifiques emploient ces faisceaux de lumière puissants pour illuminer les structures des virus, produisant les illustrations détaillées du renivellement de leurs protéines. Ces illustrations sont alors employées aux techniques, aux médicaments et aux vaccins de modèle qui combattent le virus plus effectivement.

Est exact ce qui ce que ces mutations font. Elles ont été développées par Jason McLellan, maintenant un professeur agrégé à l'Université du Texas chez Austin, et prise de bec Graham, actuel directeur adjoint du centre de recherche vaccinique à l'institut national de l'allergie et des maladies infectieuses, une partie des instituts de la santé nationaux (NIH). Le travail actuel de la paire sur les vaccins COVID-19 a été fortement influencé par leur recherche dans une maladie entièrement différente : virus respiratoire syncytial (RSV), qui affecte des milliers par an.

« Nous avons commencé ce travail en 2009, » a dit McLellan, qui était alors un chercheur post-doctoral en laboratoire de Peter Kwong à NIH. « Cela a pris un moment, mais nous avons eu la réussite développer un candidat vaccinique pour RSV en 2013. »

La clavette à ce vaccin, qui écrit maintenant des essais de la phase 3, était une meilleure compréhension d'une des protéines du virus. La protéine de F dans RSV orne la surface du virus et établit le premier contact avec des cellules humaines, les infectant. Cette protéine a deux formes : prefusion, une plus petite forme genre champignon qui établit d'abord le contact avec des cellules, et postfusion, une forme étendue qui commence l'entrée du virus dans ces cellules. Une fois que la protéine est dans sa forme de postfusion, l'infection a commencé, et il est plus difficile que le système immunitaire combatte hors circuit le virus.

McLellan et Graham travaillés sur la théorie qui un vaccin dirigé à la protéine de F en son mode de prefusion devrait être plus efficace. Ils ont produit plus de 100 variantes différentes de cette protéine pour trouver une version qu'ils pourraient stabiliser sous la forme de prefusion. Ceci fournirait un objectif pour le système immunitaire, l'aidant pour développer les anticorps de neutralisation contre le virus. Des parties de ce travail ont été effectuées au beamline de collaboration régional du sud-est de l'équipe d'accès (SER-CAT) aux aps, actionnés par l'Université de Géorgie.

En mai 2013, les paires et leur réussite rapportée de collègues, publiant leur travail en la Science. En novembre 2013, elles rapportées un candidat vaccinique pour RSV qui a neutralisé la protéine de F, la stabilisant sous sa forme de prefusion. Que le papier était également publié en la Science, et travail structurel compris a exécuté à SER-CAT. En 2019 McLellan, Graham et leurs collègues publiés l'épreuve-de-concept clinique en la Science qui a montré la molécule de prefusion étaient un meilleur antigène vaccinique.

McLellan et Graham ont bientôt appris que la technique qu'ils ont découverte pourrait être appliquée aux coronaviruses.

La « prise de bec et moi avons commencé à penser à quoi regarder ensuite, et les coronaviruses étaient en général assimilés à RSV, » McLellan avons dit. « Les deux contiennent une protéine assimilée : la pointe dans les coronaviruses est comme la protéine de F dans RSV, sauf que la pointe est au sujet de 2 et demi fois la taille. Elle est comme la protéine de F sur des stéroïdes. »

En 2013, McLellan et ses collègues, y compris Nianshuang Wang, maintenant aux pharmaceutiques de Regeneron, ont commencé à travailler par Graham et son collègue de NIH Kizzmekia Corbett sur un vaccin pour le coronavirus respiratoire de syndrome de Moyen-Orient (MERS-CoV). L'équipe s'est appliquée la même technique à MERS-CoV, et en 2017 la réussite assimilée rapportée. Cette fois elles ont effectué une partie de leur travail chez Structural Biology Center (SBC) aux aps, et des résultats publiés dans les démarches de l'académie nationale des sciences.

« McLellan et Graham sont les usagers à long terme des aps, et leur travail pour comprendre RSV et MERS-CoV menés à une technique efficace pour neutraliser les deux virus, » a dit Bob Fischetti d'Argonne, le chef de groupe et le conseiller des sciences de la vie au directeur d'aps. « Le travail structurel effectué aux aps a joué une fonction clé dans la découverte de cette technique, et nous voyons maintenant combien important elle pourrait être. »

Quand SARS-CoV-2 a apparu, McLellan, Wang et étudiant de troisième cycle Daniel Wrapp, maintenant à l'Université du Texas chez Austin, se sont joints à Graham et à Corbett pour voir si la même technique fonctionnerait pour empêcher l'écart de ce virus neuf. Et une fois qu'ils pouvaient examiner la structure de la protéine de pointe, ils ont découvert qu'elle a fait.

« Pouvoir résoudre la structure de la protéine de la pointe SARS-CoV-2 et savoir qu'il était dans la conformation désirée dans un délai de trois semaines de desserrage de séquence était critique pour avancer rapidement des programmes de mise au point de vaccin et de découverte d'anticorps, » Graham a dit.

Les premiers résultats de leur travail, une mutation S-2P appelé, est maintenant dans les vaccins SARS-CoV-2 développés par Moderna, Pfizer/BioNTech, Novavax, Johnson & Johnson et CureVac, McLellan a confirmé. Les vaccins de Pfizer et de Moderna emploient l'ARN messager (ARNm) pour instruire des cellules humaines effectuer le mutant de la protéine de pointe que le système immunitaire puis développe des anticorps contre. Si une personne est infectée avec le virus, le système immunitaire alors l'identifie avant l'infection et les anticorps neutralisent la protéine de pointe, en grippant à lui et en l'empêchant d'infecter la cellule.

On s'attend à ce que Les États-Unis Food and Drug Administration ont accordé à une autorisation d'utilisation de secours pour le vaccin de Pfizer le 12 décembre, et émettent leur recommandation concernant Moderna vaccinique cette semaine. Le vaccin de Pfizer maintenant est administré aux Etats-Unis.

« Les anciens travaux nous ont permis de déménager très rapidement, » McLellan a dit. La « mise au point de vaccin prend habituellement une décennie. Le vaccin de RSV que nous avons produit en 2013 en ce moment écrit des tests cliniques de la phase 3. COVID-19 est allé d'une séquence de génome à la première immunisation en moins d'une année. Nous avons joué un rôle dans le développement de l'antigène. Il y avait une réaction massive à ce coronavirus. Un bon nombre de laboratoires et de compagnies contribués. »

McLellan et son travail publié de collègues autre sur SARS-CoV-2 en la Science en septembre. De nouveau les scientifiques ont vérifié plus de 100 variations de la protéine de pointe, cette fois utilisant une microscopie électronique cryogénique appelée de technique à leurs propres laboratoires. Ils ont fini avec une molécule HexaPro appelé qui pourrait être 10 fois plus efficaces que la protéine de pointe de S-2P dans les vaccins du courant COVID-19. Elle actuel est évaluée à l'usage de plusieurs compagnies.

Tandis que l'espérance de plusieurs vaccins COVID-19 excite, McLellan est assimilé encouragé par ce que signifie ce processus de développement accéléré à l'avenir. Nous ne savons pas ce qu'être les prochains agents pathogènes vont, il note, et les techniques et outil étant développées maintenant joueront un rôle majeur.

« Nous nous sommes renseignés beaucoup sur les différentes opérations impliquées dans une réaction universelle, » il a dit. « La plate-forme de mise au point de vaccin continuera à mûrir. La vitesse et la technologie neuve fait gagner nous des jours et des semaines, et à des aides avec la stratégie de répondre à de futures pandémies. »

Graham et Corbett ont été récent nommés des bénéficiaires d'une récompense d'or d'oie pour leur travail sur la recherche COVID-19, et le travail de McLellan est identifié dans l'annonce.

Les aps a consacré plus de 10.000 heures d'heure de rechercher dans la structure de SARS-CoV-2 cette année, et a rendu ses moyens procurables à plus de 80 groupes de chercheurs de l'autre côté du pays, en plus du travail effectué par des scientifiques d'Argonne là. Avec plus de 100 structures du virus a rendu procurable en communauté scientifique du monde -- plus que toute autre source lumineuse des États-Unis -- les aps a été un facteur important dans l'effort pour combattre COVID-19.

« Juste pendant que ce que nous avons appris des manifestations précédentes aidées pour produire des vaccins et des demandes de règlement à la vitesse record, ce qui nous nous renseignons sur SARS-CoV-2 aux aps aidera à combattre non seulement cette manifestation, mais contrat à terme ceux, » directeur de laboratoire a dit de Stephen Streiffer, d'Argonne député pour la science et technologie et le directeur intérimaire des aps.

Source:
Journal reference:

Hsieh, C-L., et al. (2020) Structure-based design of prefusion-stabilized SARS-CoV-2 spikes. Science. doi.org/10.1126/science.abd0826.