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La ricerca alla sorgente avanzata del fotone ha steso il fondamento per gli efficaci vaccini COVID-19

C'è leggero all'estremità del tunnel di pandemia COVID-19. Parecchi vaccini contro il virus SARS-CoV-2 che causa COVID-19 sono ora nei test clinici, con uno -- sviluppato da Pfizer/BioNTech -- già essendo approvando in caso d'urgenza negli Stati Uniti. Ciò è stata lo sviluppo e lo srotolamento più veloci di tutto il vaccino in cronologia, cominciando dalla prima sequenza del gene rilasciata a gennaio. (La registrazione precedente è stata tenuta dal vaccino di parotite epidemica, che ha richiesto quattro anni.)

Ma mentre questo può sembrare come un esempio di successo di notte, la velocità e l'efficacia di questi nuovi vaccini possono essere in parte attribuito alle decadi di ricerca sulle malattie infettive che hanno preceduto lo scoppio COVID-19. Esempio calzante: cinque dei vaccini, compreso quelli sviluppati da Pfizer/BioNTech e Moderna, contengono le mutazioni genetiche che aumentano la loro efficacia, mutazioni basate sopra lavoro che data indietro più di 10 anni facendo uso delle risorse della sorgente avanzata del fotone (APS), un Dipartimento per l'energia di Stati Uniti l'ufficio (DOE) della funzione dell'utente di scienza al laboratorio nazionale del Argonne della DAINA.

Il lavoro precedente ha permesso che noi ci muovessimo molto rapidamente. Lo sviluppo del vaccino richiede solitamente una decade. Il vaccino che di RSV abbiamo creato nel 2013 ora sta entrando nei test clinici di fase 3. COVID-19 è andato da una sequenza del genoma a prima immunizzazione in di meno che un anno.„

Jason McLellan, università del Texas ad Austin

I APS è stato alla prima linea del campo di biologia strutturale da quando i sui raggi di raggi x ultrabright in primo luogo si sono avvi splendere nel 1995. Gli scienziati utilizzano quei fasci luminosi potenti per illuminare le strutture dei virus, producendo le maschere dettagliate del trucco delle loro proteine. Quelle maschere poi sono usate alle tecniche, alle droghe ed ai vaccini di progettazione che combattono il virus più efficacemente.

Quale è esattamente che cosa queste mutazioni fanno. Sono state sviluppate da Jason McLellan, ora un professore associato all'università del Texas ad Austin e baruffa Graham, corrente il vice direttore del centro di ricerca vaccino all'istituto nazionale dell'allergia e delle malattie infettive, parte degli istituti della sanità nazionali (NIH). L'attività in corso del paio sui vaccini COVID-19 è stata influenzata molto tramite la loro ricerca su una malattia interamente differente: virus respiratorio sinciziale (RSV), che pregiudica migliaia all'anno.

“Abbiamo iniziato quel lavoro nel 2009,„ ha detto McLellan, che era poi un ricercatore postdottorale nel laboratorio di Peter Kwong a NIH. “Ha richiesto un attimo, ma abbiamo avuti successo sviluppare un candidato vaccino per RSV nel 2013.„

Il tasto a quel vaccino, che ora sta entrando nelle prove di fase 3, era una migliore comprensione di una delle proteine del virus. La proteina di F in RSV orna la superficie del virus e stabilisce il primo contatto con le cellule umane, infettante li. Questa proteina ha due forme: prefusion, un più piccolo modulo tipo fungo che in primo luogo stabilisce il contatto con le celle e postfusion, un modulo esteso che inizia l'entrata del virus in quelle celle. Una volta che la proteina è nella sua forma di postfusion, l'infezione ha cominciato ed è più difficile affinchè il sistema immunitario combattesse il virus fuori.

McLellan e Graham lavorati alla teoria che un vaccino diretto alla proteina di F nel suo modo di prefusion dovrebbe essere più efficace. Hanno creato più di 100 varianti differenti di quella proteina per trovare una versione che potrebbero stabilizzare nel modulo di prefusion. Ciò fornirebbe un obiettivo per il sistema immunitario, aiutante lo per sviluppare gli anticorpi di neutralizzazione contro il virus. Le parti di quel lavoro sono state fatte al beamline di collaborazione regionale sudorientale del gruppo di Access (SER-CAT) ai APS, di gestione dall'università di Georgia.

Nel maggio 2013, le paia ed i loro colleghi hanno riferito il successo, pubblicando la loro opera nella scienza. Nel novembre 2013, hanno riferito un candidato vaccino per RSV che ha neutralizzato la proteina di F, stabilizzante la nel suo modulo di prefusion. Che il documento egualmente è stato pubblicato nella scienza e nel lavoro strutturale incluso ha eseguito a SER-CAT. Nel 2019 McLellan, Graham ed i loro colleghi hanno pubblicato il proof of concept clinico nella scienza che ha mostrato che la molecola di prefusion era un migliore antigene vaccino.

McLellan e Graham presto hanno imparato che la tecnica che hanno scoperto potrebbe applicarsi ai coronaviruses.

“La baruffa ed io hanno cominciato pensare a cui esaminare dopo e i coronaviruses in generale erano simili a RSV,„ McLellan hanno detto. “Entrambi contengono una simile proteina: la punta nei coronaviruses è come la proteina di F in RSV, salvo che la punta è circa 2 e 1/2 volte la dimensione. È come la proteina di F sugli steroidi.„

Nel 2013, McLellan ed i suoi colleghi, compreso Nianshuang Wang, ora ai prodotti farmaceutici di Regeneron, hanno cominciato a lavorare con Graham ed il suo collega Kizzmekia Corbett di NIH su un vaccino per il coronavirus respiratorio di sindrome di Medio Oriente (MERS-CoV). Il gruppo ha applicato la stessa tecnica a MERS-CoV e nel 2017 ha riferito il simile successo. Questa volta hanno realizzato alcuno del loro lavoro a Structural Biology Center (SBC) ai APS ed hanno pubblicato i risultati negli atti dell'Accademia nazionale delle scienze.

“Sia McLellan che Graham sono utenti da molto tempo dei APS ed il loro lavoro per capire RSV e MERS-CoV piombo ad un'efficace tecnica per neutralizzare entrambi i virus,„ ha detto Bob Fischetti di Argonne, la guida del gruppo ed il Consigliere di scienze biologiche al Direttore di APS. “Il lavoro strutturale realizzato ai APS ha svolto un ruolo chiave nella scoperta di questa tecnica ed ora stiamo vedendo quanto importante potrebbe essere.„

Quando SARS-CoV-2 è emerso, McLellan, Wang ed il dottorando Daniel Wrapp, ora all'università del Texas ad Austin, si sono uniti con Graham e Corbett per vedere se la stessa tecnica funzionasse per inibire la diffusione di questo nuovo virus. Ed una volta che potessero esaminare la struttura della proteina della punta, hanno scoperto che ha fatto.

“Potere risolvere la struttura della proteina della punta SARS-CoV-2 e sapere che era nella conformazione desiderata in tre settimane della versione di sequenza era critico per i programmi rapido d'avanzamento di scoperta dell'anticorpo e di sviluppo del vaccino,„ Graham ha detto.

I risultati iniziali del loro lavoro, una mutazione chiamata S-2P, è ora SARS-CoV-2 in vaccini sviluppati da Moderna, Pfizer/BioNTech, Novavax, Johnson & Johnson e CureVac, McLellan ha confermato. I vaccini di Moderna e di Pfizer usano il RNA messaggero (mRNA) per istruire le cellule umane fare il mutante della proteina della punta che il sistema immunitario quindi sviluppa gli anticorpi contro. Se una persona è infettata con il virus, il sistema immunitario quindi lo riconosce prima dell'infezione e gli anticorpi neutralizzano la proteina della punta, legando a ed impedicendolo l'infezione della cella.

Gli Stati Uniti Food and Drug Administration hanno rilasciato un'autorizzazione di uso di emergenza per il vaccino di Pfizer il 12 dicembre e si pensano che rendano alla loro raccomandazione per quanto riguarda il vaccino di Moderna questa settimana. Il vaccino di Pfizer ora sta amministrando negli Stati Uniti.

“Il lavoro precedente ha permesso che noi ci muovessimo molto rapidamente,„ McLellan ha detto. “Lo sviluppo del vaccino richiede solitamente una decade. Il vaccino che di RSV abbiamo creato nel 2013 ora sta entrando nei test clinici di fase 3. COVID-19 è andato da una sequenza del genoma a prima immunizzazione in di meno che un anno. Abbiamo svolto un ruolo nello sviluppo dell'antigene. C'era una risposta massiccia a questo coronavirus. Lotti dei laboratori e delle società contribuiti.„

McLellan e sua ulteriore opera pubblicata colleghi su SARS-CoV-2 nella scienza a settembre. Gli scienziati hanno verificato ancora le più di 100 variazioni della proteina della punta, questo volta facendo uso di una tecnica chiamata microscopia elettronica criogenica ai loro propri laboratori. Hanno finito con una molecola chiamata HexaPro che potrebbe essere 10 volte più potenti la proteina della punta di S-2P nei vaccini correnti COVID-19. Corrente sta valutando ad uso di parecchie società.

Mentre la prospettiva di parecchi vaccini COVID-19 è emozionante, McLellan è rincuorato similmente da cui questo processo di sviluppo accelerato significa per il futuro. Non conosciamo che cosa gli agenti patogeni seguenti stanno andando essere, lui notiamo e gli strumenti e le tecniche ora che sono diventati svolgeranno un ruolo importante.

“Abbiamo imparato molto circa i punti differenti coinvolgere in una risposta pandemica,„ ha detto. “La piattaforma di sviluppo del vaccino continuerà a maturare. La velocità e la nuova tecnologia ci salva i giorni e settimane ed aiuta con il piano tattico rispondere alle pandemie future.„

Graham e Corbett recentemente sono stati nominati destinatari di un premio della gallina dalle uova d'oro per il loro lavoro sulla ricerca COVID-19 ed il lavoro di McLellan è riconosciuto nell'annuncio.

I APS ha dedicato più di 10.000 ore di tempo di ricercare sulla struttura di SARS-CoV-2 questo anno ed ha messo a disposizione le sue risorse di più di 80 gruppi di ricercatori dall'altro lato del paese, oltre al lavoro fatto dagli scienziati di Argonne là. Con più di 100 strutture del virus ha messo a disposizione in comunità scientifica del mondo -- più di qualunque altra sorgente luminosa degli Stati Uniti -- i APS è stato un fattore importante nello sforzo per combattere COVID-19.

“Appena mentre che cosa abbiamo imparato dagli scoppi precedenti contribuiti per creare i vaccini ed i trattamenti alla velocità record, che cosa stiamo imparando circa SARS-CoV-2 ai APS contribuirà a combattere non solo questo scoppio, ma futuro un,„ ha detto Direttore del laboratorio di delegato di Stephen Streiffer, di Argonne per scienza e tecnologia ed il Direttore provvisorio dei APS.

Source:
Journal reference:

Hsieh, C-L., et al. (2020) Structure-based design of prefusion-stabilized SARS-CoV-2 spikes. Science. doi.org/10.1126/science.abd0826.