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A pesquisa em fotão avançado Source colocou o fundamento para as vacinas COVID-19 eficazes

Há claro na extremidade do túnel da pandemia COVID-19. Diversas vacinas contra o vírus SARS-CoV-2 que causa COVID-19 estão agora nos ensaios clínicos, com um -- tornado por Pfizer/BioNTech -- já sendo aprovado em caso de urgência nos Estados Unidos. Este foi a revelação e o desenrolamento os mais rápidos de toda a vacina na história, começando com a primeira seqüência do gene liberada em janeiro. (O registro precedente foi guardarado pela vacina da papeira, que tomou quatro anos.)

Mas quando isto puder parecer como uma história de sucesso durante a noite, a velocidade e a eficácia destas vacinas novas podem estar na parte atribuída às décadas da pesquisa nas doenças infecciosas que precederam a manifestação COVID-19. Assunto em questão: cinco das vacinas, incluindo aqueles desenvolvidos por Pfizer/BioNTech e Moderna, contêm as mutações genéticas que aumentam sua eficácia, mutações baseadas no trabalho que data mais de 10 anos usando os recursos do fotão avançado Source (APS), um Ministério de E.U. do escritório (DOE) da Energia da facilidade do usuário da ciência no laboratório nacional do Argonne da GAMA.

Os trabalhos anteriores permitiram que nós movessem-se muito rapidamente. A revelação vacinal toma geralmente uma década. A vacina que de RSV nós criamos em 2013 agora está incorporando ensaios clínicos da fase 3. COVID-19 foi de uma seqüência do genoma à primeira imunização em menos do que um ano.”

Jason McLellan, Universidade do Texas em Austin

Os APS estiveram no pelotão da frente do campo da biologia estrutural desde que seus feixes de raio X ultrabright começaram primeiramente brilhar em 1995. Os cientistas usam aqueles feixes de luz poderosos para iluminar as estruturas dos vírus, produzindo imagens detalhadas da composição de suas proteínas. Aquelas imagens são usadas então às técnicas, às drogas e às vacinas de projecto que lutam o vírus mais eficazmente.

Qual é exactamente o que estas mutações fazem. Foram desenvolvidos por Jason McLellan, agora um professor adjunto na Universidade do Texas em Austin, e discussão Graham, actualmente director-adjunto do centro de pesquisa vacinal no instituto nacional da alergia e das doenças infecciosas, parte dos institutos de saúde nacionais (NIH). O trabalho actual do par nas vacinas COVID-19 foi influenciado pesadamente por sua pesquisa em uma doença totalmente diferente: vírus syncytial respiratório (RSV), que afecta milhares pelo ano.

“Nós começamos esse trabalho em 2009,” disse McLellan, que era então um pesquisador pos-doctoral no laboratório de Peter Kwong em NIH. “Tomou um quando, mas nós tivemos o sucesso desenvolver um candidato vacinal para RSV em 2013.”

A chave a essa vacina, que está incorporando agora experimentações da fase 3, era uma compreensão melhor de uma das proteínas do vírus. A proteína de F em RSV decora a superfície do vírus e faz o primeiro contacto com as pilhas humanas, contaminando as. Esta proteína tem duas formas: prefusion, um menor cogumelo-como o formulário que faz primeiramente o contacto com pilhas, e postfusion, um formulário prolongado que inicie a entrada do vírus naquelas pilhas. Uma vez que a proteína está em sua forma do postfusion, a infecção começou, e é mais difícil para o sistema imunitário lutar fora o vírus.

McLellan e Graham trabalhados na teoria que uma vacina dirigida na proteína de F em seu modo do prefusion deve ser mais eficaz. Criaram mais de 100 variações diferentes dessa proteína para encontrar uma versão que poderiam estabilizar no formulário do prefusion. Isto forneceria um alvo para o sistema imunitário, ajudando o a desenvolver anticorpos de neutralização contra o vírus. As partes desse trabalho foram feitas no beamline colaborador regional do sudeste da equipe do acesso (SER-CAT) nos APS, operados pela universidade da geórgia.

Em maio de 2013, os pares e seus colegas relataram o sucesso, publicando seu trabalho na ciência. Em novembro de 2013, relataram um candidato vacinal para RSV que neutralizou a proteína de F, estabilizando a em seu formulário do prefusion. Que o papel estêve publicado igualmente na ciência, e no trabalho estrutural incluído executou em SER-CAT. Em 2019 McLellan, Graham e seus colegas publicaram o prova--conceito clínico na ciência que mostrou que a molécula do prefusion era um antígeno vacinal melhor.

McLellan e Graham aprenderam logo que a técnica que descobriram poderia ser aplicada aos coronaviruses.

A “discussão e eu começamos pensar sobre o que olhar em seguida, e os coronaviruses eram geralmente similares a RSV,” McLellan dissemos. “Ambos contêm uma proteína similar: o ponto nos coronaviruses é como a proteína de F em RSV, salvo que o ponto é aproximadamente dois e intervalos o tamanho. É como a proteína de F em esteróides.”

Em 2013, McLellan e seus colegas, incluindo Nianshuang Wang, agora em fármacos de Regeneron, começaram a trabalhar com o Graham e o seu colega Kizzmekia Corbett de NIH em uma vacina para o coronavirus respiratório da síndrome de Médio Oriente (MERS-CoV). A equipe aplicou a mesma técnica a MERS-CoV, e relatou em 2017 o sucesso similar. Esta vez executaram algum de seu trabalho em Structural Biology Center (SBC) nos APS, e publicaram resultados nas continuações da Academia Nacional das Ciências.

“McLellan e Graham são usuários longtime dos APS, e seu trabalho para compreender RSV e MERS-CoV conduzidos a uma técnica eficaz para neutralizar ambos os vírus,” disse o Bob Fischetti de Argonne, o líder do grupo e o conselheiro das ciências da vida ao director dos APS. “O trabalho estrutural executado nos APS jogou um papel chave na descoberta desta técnica, e nós estamos vendo agora como importante pôde ser.”

Quando SARS-CoV-2 emergiu, McLellan, Wang e o aluno diplomado Daniel Wrapp, agora na Universidade do Texas em Austin, juntaram-se com Graham e Corbett para ver se a mesma técnica trabalharia para inibir a propagação deste vírus novo. E uma vez que podiam examinar a estrutura da proteína do ponto, descobriram que fez.

“Poder resolver a estrutura da proteína do ponto SARS-CoV-2 e saber que estava na conformação desejada dentro de três semanas da liberação da seqüência era crítico para ràpida avançar programas da revelação vacinal e da descoberta do anticorpo,” Graham disse.

Os resultados iniciais de seu trabalho, uma mutação chamada S-2P, estão agora SARS-CoV-2 nas vacinas desenvolvidas por Moderna, Pfizer/BioNTech, Novavax, Johnson & Johnson e CureVac, McLellan confirmou. As vacinas de Pfizer e de Moderna usam o RNA de mensageiro (mRNA) para instruir pilhas humanas para fazer o mutante da proteína do ponto que o sistema imunitário a seguir desenvolve anticorpos contra. Se uma pessoa é contaminada com o vírus, o sistema imunitário a seguir reconhece-o antes da infecção e os anticorpos neutralizam a proteína do ponto, ligando a ela e impedindo que contamine a pilha.

Os E.U. Food and Drug Administration concederam uma autorização do uso da emergência para a vacina de Pfizer o 12 de dezembro, e são esperados fazer a sua recomendação em relação à vacina de Moderna esta semana. A vacina de Pfizer está sendo administrada agora nos Estados Unidos.

“Os trabalhos anteriores permitiram que nós movessem-se muito rapidamente,” McLellan disse. “A revelação vacinal toma geralmente uma década. A vacina que de RSV nós criamos em 2013 agora está incorporando ensaios clínicos da fase 3. COVID-19 foi de uma seqüência do genoma à primeira imunização em menos do que um ano. Nós jogamos um papel na revelação do antígeno. Havia uma resposta maciça a este coronavirus. Lotes dos laboratórios e das empresas contribuídos.”

McLellan e seu trabalho mais adicional publicado colegas em SARS-CoV-2 na ciência em setembro. Outra vez os cientistas testaram mais de 100 variações da proteína do ponto, esta vez usando uma técnica chamada microscopia de elétron criogênica em seus próprios laboratórios. Terminaram acima com uma molécula chamada HexaPro que poderia ser 10 vezes mais poderosos que a proteína do ponto de S-2P nas vacinas COVID-19 actuais. Está sendo avaliado actualmente para o uso de diversas empresas.

Quando a perspectiva de diversas vacinas COVID-19 for emocionante, McLellan está animado similarmente pelo que este processo de revelação acelerado significa para o futuro. Nós não conhecemos o que os micróbios patogénicos seguintes estão indo ser, ele notamos, e as ferramentas e as técnicas que estão sendo tornadas agora jogarão um papel importante.

“Nós aprendemos muito sobre as etapas diferentes envolvidas em uma resposta pandémica,” disse. “A plataforma da revelação vacinal continuará a amadurecer-se. A velocidade e a nova tecnologia salvar nos dias e semanas, e ajudam-nos com o plano responder às pandemias futuras.”

Graham e Corbett foram nomeados recentemente receptores de uma concessão dourada do ganso para seu trabalho na pesquisa COVID-19, e o trabalho de McLellan é reconhecido no anúncio.

Os APS dedicaram mais de 10.000 horas da hora de pesquisar na estrutura de SARS-CoV-2 este ano, e fizeram seus recursos disponíveis a mais de 80 grupos de pesquisadores do país inteiro, além do que o trabalho feito por cientistas de Argonne lá. Com mais de 100 estruturas do vírus fez disponível à comunidade científica do mundo -- mais do que alguma outra fonte luminosa dos E.U. -- os APS foram um factor importante no esforço para combater COVID-19.

“Apenas enquanto o que nós aprendemos das manifestações precedentes ajudadas a criar vacinas e tratamentos na velocidade gravada, o que nós estamos aprendendo sobre SARS-CoV-2 nos APS ajudará a lutar não somente esta manifestação, mas futuro uns,” disse director do laboratório do deputado de Stephen Streiffer, de Argonne para a ciência e a tecnologia e o director provisório dos APS.

Source:
Journal reference:

Hsieh, C-L., et al. (2020) Structure-based design of prefusion-stabilized SARS-CoV-2 spikes. Science. doi.org/10.1126/science.abd0826.