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La investigación en la fuente avanzada del fotón puso la base para las vacunas efectivas COVID-19

Hay liviano en el extremo del túnel del pandémico COVID-19. Varias vacunas contra el virus SARS-CoV-2 que causa COVID-19 ahora están en juicios clínicas, con una -- convertido por Pfizer/BioNTech -- ya siendo aprobado en caso de emergencia en los Estados Unidos. Éste ha sido el revelado y el desarrollo más rápidos de cualquier vacuna en historia, empezando por la primera serie del gen liberada en enero. (El archivo anterior fue llevado a cabo por la vacuna de las paperas, que tardó cuatro años.)

Pero mientras que esto puede parecer como un caso de éxito de noche, la velocidad y la eficacia de estas nuevas vacunas pueden estar en la parte atribuida a las décadas de investigación en las enfermedades infecciosas que precedieron el brote COVID-19. Ejemplo: cinco de las vacunas, incluyendo ésos desarrollados por Pfizer/BioNTech y Moderna, contienen las mutaciones genéticas que aumentan su eficacia, mutaciones basadas sobre el trabajo que data más de 10 años usando los recursos de la fuente avanzada del fotón (APS), un Ministerio de los E.E.U.U. de oficina (DOE) de la Energía de la instalación del utilizador de la ciencia en el laboratorio nacional de Argonne de la GAMA.

El trabajo previo permitió que nos moviéramos muy rápidamente. El revelado vaccíneo tarda generalmente una década. La vacuna de RSV que creamos ahora mismo está incorporando en 2013 juicios clínicas de la fase 3. COVID-19 fue de una serie del genoma a la primera inmunización en menos que un año.”

Jason McLellan, Universidad de Texas en Austin

Los APS han estado en la vanguardia del campo de la biología estructural desde que sus haces de radiografía ultrabright primero comenzaron a brillar en 1995. Los científicos utilizan esos haces de luz potentes para iluminar las estructuras de virus, produciendo los retratos detallados del maquillaje de sus proteínas. Esos retratos entonces se utilizan a las técnicas, a las drogas y a las vacunas de diseño que luchan el virus más efectivo.

Cuál es exactamente lo que lo hacen estas mutaciones. Fueron desarrolladas por Jason McLellan, ahora profesor adjunto en la Universidad de Texas en Austin, y Barney Graham, actualmente el vicedirector del centro de investigación vaccíneo en el instituto nacional de la alergia y de las enfermedades infecciosas, parte de los institutos de la salud nacionales (NIH). El trabajo actual del par sobre las vacunas COVID-19 fue influenciado pesado por su investigación en una enfermedad totalmente diversa: virus sincitial respiratorio (RSV), que afecta a millares por año.

“Comenzamos ese trabajo en 2009,” dijo a McLellan, que era entonces investigador postdoctoral en el laboratorio de Peter Kwong en NIH. “Tardó un rato, pero teníamos éxito el desarrollar de un candidato vaccíneo a RSV en 2013.”

La llave a esa vacuna, que ahora está incorporando juicios de la fase 3, era una mejor comprensión de una de las proteínas del virus. La proteína de F en RSV adorna la superficie del virus y hace el primer contacto con las células humanas, infectándolas. Esta proteína tiene dos formas: prefusion, una forma en forma de hongo más pequeña que primero hace el contacto con las células, y postfusion, una forma extendida que inicia el asiento del virus en esas células. Una vez que la proteína está en su forma del postfusion, la infección ha comenzado, y es más difícil que el sistema inmune luche el virus lejos.

McLellan y Graham trabajados en la teoría que una vacuna dirigida en la proteína de F en su manera del prefusion debe ser más efectiva. Crearon más de 100 diversas variantes de esa proteína para encontrar una versión que podrían estabilizar en la forma del prefusion. Esto ofrecería un objetivo para el sistema inmune, ayudándole para desarrollar los anticuerpos de neutralización contra el virus. Las partes de ese trabajo fueron hechas en el beamline colaborativo regional suroriental de las personas del acceso (SER-CAT) en los APS, operados por la universidad de Georgia.

En mayo de 2013, los pares y sus colegas denunciaron éxito, publicando su trabajo en ciencia. En noviembre de 2013, denunciaron a un candidato vaccíneo a RSV que neutralizó la proteína de F, estabilizándola en su forma del prefusion. Que el papel también fue publicado en ciencia, y trabajo estructural incluido se realizó en SER-CAT. En 2019 McLellan, Graham y sus colegas publicaron el prueba-de-concepto clínico en la ciencia que mostró que la molécula del prefusion era un mejor antígeno vaccíneo.

McLellan y Graham pronto aprendieron que la técnica que descubrieron se podría aplicar a los coronaviruses.

“Barney y yo comenzamos a pensar en qué observar, y los coronaviruses en general eran similares a RSV,” a McLellan dijimos después. “Ambos contienen una proteína similar: el pico en coronaviruses es como la proteína de F en RSV, salvo que el pico es sobre dos y la mitad de veces la talla. Es como la proteína de F en los esteroides.”

En 2013, McLellan y sus colegas, incluyendo Nianshuang Wang, ahora en los productos farmacéuticos de Regeneron, comenzaron a trabajar con Graham y su colega Kizzmekia Corbett de NIH en una vacuna para el coronavirus respiratorio del síndrome de Oriente Medio (MERS-CoV). Las personas aplicaron la misma técnica a MERS-CoV, y denunciaron en 2017 éxito similar. Esta vez realizaron algo de su trabajo en Structural Biology Center (SBC) en los APS, y publicaron resultados en los procedimientos de la National Academy of Sciences.

“McLellan y Graham son utilizadores de largo plazo de los APS, y su trabajo para entender RSV y MERS-CoV llevados a una técnica efectiva para neutralizar ambos virus,” dijo Bob Fischetti de Argonne, el líder del grupo y al consejero de las ciencias de la vida al director de los APS. “El trabajo estructural realizado en los APS desempeñó un papel dominante en el descubrimiento de esta técnica, y ahora estamos viendo cómo es importante puede ser que sea.”

Cuando emergió SARS-CoV-2, McLellan, Wang y el estudiante de tercer ciclo Daniel Wrapp, ahora en la Universidad de Texas en Austin, ensamblaron con Graham y Corbett para ver si la misma técnica trabajaría para inhibir la extensión de este nuevo virus. Y una vez que podían examinar la estructura de la proteína del pico, descubrieron que lo hizo.

El “poder resolver la estructura de la proteína del pico SARS-CoV-2 y saber que estaba en la conformación deseada en el plazo de tres semanas de la baja de la serie era crítico para rápidamente avance programas del revelado vaccíneo y del descubrimiento del anticuerpo,” Graham dijo.

Los resultados iniciales de su trabajo, una mutación llamada S-2P, ahora están en SARS-CoV-2 las vacunas desarrolladas por Moderna, Pfizer/BioNTech, Novavax, Johnson & Johnson y CureVac, McLellan confirmó. Las vacunas de Pfizer y de Moderna utilizan el ARN de mensajero (mRNA) para dar instrucciones las células humanas para hacer el mutante de la proteína del pico que el sistema inmune después desarrolla los anticuerpos contra. Si infectan a una persona con el virus, el sistema inmune después lo reconoce antes de la infección y los anticuerpos neutralizan la proteína del pico, atando a él y evitando que infecte la célula.

Se prevee que Los E.E.U.U. Food and Drug Administration concedieron una autorización del uso de la emergencia para la vacuna de Pfizer el 12 de diciembre, y hagan su recomendación con respecto a la vacuna de Moderna esta semana. La vacuna de Pfizer ahora se está administrando en los Estados Unidos.

“El trabajo previo permitió que nos moviéramos muy rápidamente,” McLellan dijo. El “revelado vaccíneo tarda generalmente una década. La vacuna de RSV que creamos ahora mismo está incorporando en 2013 juicios clínicas de la fase 3. COVID-19 fue de una serie del genoma a la primera inmunización en menos que un año. Desempeñamos un papel en el revelado del antígeno. Había una reacción masiva a este coronavirus. Lotes de laboratorios y de compañías contribuidos.”

McLellan y su trabajo posterior publicado colegas sobre SARS-CoV-2 en ciencia en septiembre. Los científicos probaron otra vez más de 100 variaciones de la proteína del pico, este vez usando una técnica llamada microscopia electrónica criogénica en sus propios laboratorios. Terminaron hacia arriba con una molécula llamada HexaPro que podría ser 10 veces más potentes que la proteína del pico de S-2P en las vacunas actuales COVID-19. Se está evaluando actualmente para uso de varias compañías.

Mientras que la perspectiva de varias vacunas COVID-19 es emocionante, animan a McLellan semejantemente por lo que significa este proceso de desarrollo acelerado para el futuro. No conocemos lo que van los patógeno siguientes a ser, él observamos, y las herramientas y las técnicas ahora que son convertidas desempeñarán un papel importante.

“Hemos aprendido mucho sobre los diversos pasos implicados en una reacción pandémica,” él dijo. “La plataforma del revelado vaccíneo continuará madurarse. La velocidad y la nueva tecnología nos salva los días y las semanas, y ayuda con la estrategia a responder a los pandémicos futuros.”

Nombraron a Graham y a Corbett recientemente los beneficiarios de una recompensa de oro del ganso para su trabajo sobre la investigación COVID-19, y el trabajo de McLellan se reconoce en el aviso.

Los APS han dedicado más de 10.000 horas de hora de investigar sobre la estructura de SARS-CoV-2 este año, y han puesto sus recursos a disposición más de 80 grupos de investigadores de enfrente del país, además del trabajo hecho por los científicos de Argonne allí. Con más de 100 estructuras del virus puso a disposición la comunidad científica del mundo -- más que cualquier otra fuente de luz de los E.E.U.U. -- los APS han sido un factor importante en el esfuerzo de combate COVID-19.

“Apenas mientras que qué aprendimos de los brotes anteriores ayudados para crear vacunas y tratamientos a la velocidad de registro, qué estamos aprendiendo sobre SARS-CoV-2 en los APS ayudará a luchar no sólo este brote, pero futuro unos,” dijo director del laboratorio al diputado de Stephen Streiffer, de Argonne para la ciencia y la tecnología y el director interino de los APS.

Source:
Journal reference:

Hsieh, C-L., et al. (2020) Structure-based design of prefusion-stabilized SARS-CoV-2 spikes. Science. doi.org/10.1126/science.abd0826.