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L'étude trouve comment les macrophages peuvent contribuer à un point faible thérapeutique dans le cancer du sein

Le cancer du sein, le deuxième cancer courant aux Etats-Unis, peut résulter d'un certain nombre de misregulations cellulaires, tels que des déficits dans le gène de ADN-réparation de cancer du sein, BRCA. Type, le cancer du sein BRCA-associé est traité avec de poly inhibiteurs de polymérase de ribose (PARP) d'ADP et, récent, les tests cliniques ont vérifié appareiller le traitement d'inhibiteur de PARP avec l'immunothérapie. Basé sur des caractéristiques précliniques, on s'attend à ce que la combinaison recrute et activera des cellules de T -- cellules immunitaires qui peuvent détruire des cellules tumorales.

En dépit de l'intérêt pour cette combinaison, les chercheurs pensent à l'avenir déjà pour que les voies obtiennent bien plus d'avantage des inhibiteurs de PARP plus des inhibiteurs de point de reprise dans des patients de cancer du sein. Est avec précision ce ce qui une équipe de Dana-Farber/Brigham et les chercheurs du centre de lutte contre le cancer des femmes ont consacré leur temps : recensement des voies d'amplifier la réaction aux inhibiteurs de PARP. L'élimination immunisée macrophage-assistée trouvée par équipe à être le point faible de la demande de règlement d'inhibition de PARP. Les découvertes sont publiées dans le cancer de nature.

La question qui a piloté notre recherche était : Comment osez nous surmontons la résistance d'inhibiteur de PARP pour transformer cette demande de règlement en homerun ?. Nos découvertes proposent qu'il y ait quelque chose dans le micro-environnement de tumeur limitant la capacité pour que les cellules de T soient activées, et qu'autre chose est des macrophages susceptibles, que nous avons trouvés devenus hautement suppressifs après le traitement d'inhibiteur de PARP. »

Jennifer Guerriero, PhD, auteur et membre supérieur, Division de Brigham de la chirurgie de sein et directrice, laboratoire d'immunologie de tumeur du sein de Dana-Farber

Les premiers résultats de la combinaison d'un inhibiteur de PARP et d'un inhibiteur de point de reprise dans un nombre restreint de patients avec le cancer du sein métastatique ont montré cette combinaison pour être en activité. Un essai préchirurgical national abouti par des chercheurs de DFCI a récent ouvert et examinera cette combinaison visée dans les patients avec des mutations génétiques sensibles aux inhibiteurs de PARP.

Assimilé aux protéines de BRCA, protéines de PARP agissez de réparer l'ADN endommagé ; dans les tumeurs, la mort de cellule cancéreuse inhibante de moyens de réparations de l'ADN, ainsi l'élimination combinée des mécanismes de BRCA et de PARP de réglage induisent la mort de cellule cancéreuse. Les inhibiteurs de PARP recrutent les cellules de T, qui sont requises pour que le fuselage identifie la présence des cellules cancéreuses.

Comme des cellules de T, les macrophages sont un autre type de cellule immunitaire, qui est recrutée aux blessures pour les corriger. Avec des macrophages de cancer, sont recrutés aux sites tumoraux, qui sont vus pendant que les blessures aux macrophages, et le réglage, renforcent, et, consécutif, aggravent la condition de tumeur. L'équipe a trouvé une abondance de macrophages exprimant un récepteur nécessaire pour leur survie, CSF-1R, pour être présente en tissu cancéreux après demande de règlement d'inhibition de PARP. Par conséquent, ils ont présumé cela visant des macrophages de CSF-1R-positive (un type particulièrement suppressif de macrophage) en combination avec l'inhibition de PARP mèneraient à une réaction antitumorale améliorée.

Puisque les macrophages de CSF-1R-positive aggravent la condition de tumeur, la neutralisation de ces macrophages a semblé un objectif thérapeutique important pour des chercheurs. Utilisant un modèle BRCA-déficient de souris de cancer du sein triple-négatif, l'équipe a caractérisé ces macrophages suppressifs en évaluant la cellule T et les réactions de macrophage à différents traitements et combinaisons des traitements.

Quand des traitements d'inhibition de PARP et de CSF-1R ont été combinés, il y avait des réactions antitumorales spectaculaires vues avec l'augmentation significative dans la survie générale. En outre, la combinaison triple de l'inhibiteur de PARP, de l'inhibiteur de CSF-1R, et (un régulateur principal de métabolisme des lipides) de l'inhibition SREBP1 pouvait éliminer complet des tumeurs dans le modèle triple-négatif agressif de souris de cancer du sein. Chercheurs impliqués de cette réussite thérapeutique que l'inhibiteur de PARP active directement des macrophages pour être suppressif dans le micro-environnement de tumeur.

Tandis que le tissu de cancer du sein est souvent caractérisé avant demande de règlement, les biopsies du tissu après que la demande de règlement commence pourraient fournir plus de nuance à la caractérisation de ces acteurs. D'une manière primordiale, l'élucidation des mécanismes pour PARP et macrophages sera critique des traitements efficaces se développants et en avançant avec la traduction clinique.

« À Dana-Farber/Brigham et à centre de lutte contre le cancer des femmes nous avons l'opportunité de fonctionner attentivement avec nos collègues cliniques et de poser ces questions réellement importantes qui seront critiques pour recenser de meilleurs biomarqueurs, ainsi nous pouvons recenser quels patients répondront à quels traitements, » a indiqué Guerriero. « Je suis très optimiste au sujet de l'utilisation des inhibiteurs de PARP -- ils sont un commutateur de jeu pour des patients présentant les cancers BRCA-déficients, et leur application n'est pas simplement limitée aux cancers du sein. »

Source:
Journal reference:

Mehta, A.K., et al. (2020) Targeting immunosuppressive macrophages overcomes PARP inhibitor resistance in BRCA1-associated triple-negative breast cancer. Nature Cancer. doi.org/10.1038/s43018-020-00148-7.