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Lo studio trova come i macrofagi possono contribuire ad un punto debole terapeutico nel cancro al seno

Il cancro al seno, il secondo cancro comune negli Stati Uniti, può derivare da una serie di misregulations cellulari, quali le carenze nel gene diriparazione del cancro al seno, BRCA. Tipicamente, il cancro al seno BRCA-associato è curato con i poli inibitori della polimerasi del ribosio (PARP) di ADP e, recentemente, i test clinici hanno studiato l'accoppiamento della terapia dell'inibitore di PARP con l'immunoterapia. Sulla base dei dati preclinici, è preveduto che la combinazione recluti ed attivi le celle di T -- celle immuni che possono uccidere le celle del tumore.

Malgrado interesse in questa combinazione, i ricercatori già stanno guardando avanti affinchè i modi ottengano ancor più vantaggio dagli inibitori di PARP più gli inibitori del controllo nei pazienti di cancro al seno. Quello è precisamente che cosa un gruppo di Dana-Farber/Brigham ed i ricercatori del centro del Cancro delle donne hanno votato il loro tempo: identificazione dei modi amplificare la risposta agli inibitori di PARP. Il gruppo trovato macrofago-ha mediato la soppressione immune per essere il punto debole del trattamento di inibizione di PARP. I risultati sono pubblicati nel Cancro della natura.

La domanda che ha determinato la nostra ricerca era: Come possa sormontiamo la resistenza dell'inibitore di PARP per trasformare questo trattamento in un homerun?. I nostri risultati suggeriscono che ci sia qualcosa nel microenvironment del tumore che limita la capacità affinchè le celle di T sia attivato e che il qualcos'altro è macrofagi probabili, che abbiamo trovato diventati altamente soppressivi dopo la terapia dell'inibitore di PARP.„

Jennifer Guerriero, PhD, autore e membro senior, la divisione di Brigham della chirurgia del petto e Direttore, laboratorio di immunologia del tumore del petto di Dana-Farber

I risultati iniziali della combinazione di inibitore di PARP e di inibitore del controllo in un piccolo numero di pazienti con cancro al seno metastatico hanno indicato questa combinazione per essere attivi. Una prova prechirurgica nazionale piombo dai ricercatori di DFCI recentemente ha aperto ed esaminerà questa combinazione mirata a in pazienti con le mutazioni genetiche sensibili agli inibitori di PARP.

Simile alle proteine di BRCA, proteine di PARP agisca per riparare il DNA nocivo; in tumori, la morte di cellula tumorale d'inibizione di mezzi delle riparazioni del DNA, in modo dall'eliminazione combinata meccanismi della riparazione di PARP e di BRCA induce la morte di cellula tumorale. Gli inibitori di PARP reclutano le celle di T, che sono tenute affinchè l'organismo riconoscano la presenza di celle cancerogene.

Come le celle di T, i macrofagi sono un altro tipo di cella immune, che è reclutata alle ferite per rattopparle su. Con i macrofagi del cancro, sono reclutati conseguente ai siti del tumore, che sono osservate mentre le ferite ai macrofagi e la riparazione, rinforzano e, esacerbano lo stato del tumore. Il gruppo ha trovato un'abbondanza di macrofagi che esprimono un ricevitore necessario per la loro sopravvivenza, CSF-1R, per essere presente in tessuto cancerogeno dopo il trattamento di inibizione di PARP. Di conseguenza, hanno supposto quello che mira ai macrofagi di CSF-1R-positive (un tipo particolarmente soppressivo del macrofago) congiuntamente all'inibizione di PARP piombo ad una risposta antitumorale migliorata.

Poiché i macrofagi di CSF-1R-positive esacerbano lo stato del tumore, rendere non validi questi macrofagi sono sembrato un obiettivo terapeutico importante per i ricercatori. Facendo uso di un modello BRCA-carente del mouse del cancro al seno triplo-negativo, il gruppo ha caratterizzato questi macrofagi soppressivi dalla valutazione la cellula T e delle risposte del macrofago alle terapie ed alle combinazioni differenti di terapie.

Quando le terapie di inibizione di CSF-1R e di PARP si sono combinate, c'erano risposte antitumorali drammatiche vedute con importante crescita nella sopravvivenza globale. Ancora, la combinazione tripla di inibitore di PARP, di inibitore di CSF-1R e del metabolismo dei lipidi) di inibizione SREBP1 (un regolatore chiave poteva completamente eliminare i tumori nel modello triplo-negativo aggressivo del mouse del cancro al seno. Ricercatori arguiti da questo successo terapeutico che l'inibitore di PARP direttamente attiva i macrofagi per essere soppressivo nel microenvironment del tumore.

Mentre il tessuto del cancro al seno è caratterizzato spesso prima del trattamento, le biopsie del tessuto dopo che il trattamento comincia potrebbero fornire più sfumatura alla caratterizzazione di questi attori. D'importanza, delucidare i meccanismi per PARP ed i macrofagi sarà critico nello sviluppare le efficaci terapie e nel muoversi in avanti con la traduzione clinica.

“A Dana-Farber/Brigham ed al centro del Cancro delle donne abbiamo l'opportunità di lavorare molto attentamente con i nostri colleghi clinici e di fare queste domande realmente importanti che saranno critiche da identificare i migliori biomarcatori, in modo da possiamo identificare quali pazienti risponderanno a quali terapie,„ ha detto Guerriero. “Sono molto ottimista circa l'uso degli inibitori di PARP -- sono un commutatore del gioco per i pazienti con i cancri BRCA-carenti e la loro applicazione non è limitata appena ai cancri al seno.„

Source:
Journal reference:

Mehta, A.K., et al. (2020) Targeting immunosuppressive macrophages overcomes PARP inhibitor resistance in BRCA1-associated triple-negative breast cancer. Nature Cancer. doi.org/10.1038/s43018-020-00148-7.