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O estudo encontra como os macrófagos podem contribuir a um ponto fraco terapêutico no cancro da mama

Cancro da mama, o segundo - a maioria de cancro comum nos Estados Unidos, pode resultar de um número de misregulations celulares, tais como deficiências no gene dereparação do cancro da mama, BRCA. Tipicamente, o cancro da mama BRCA-associado é tratado com os inibidores polis da polimerase do ribose (PARP) do ADP e, recentemente, os ensaios clínicos investigaram o emparelhamento da terapia do inibidor de PARP com a imunoterapia. Baseado em dados pré-clínicos, espera-se que a combinação recrutará e activará pilhas de T -- pilhas imunes que podem matar pilhas do tumor.

Apesar do interesse nesta combinação, os pesquisadores já estão anticipando para que as maneiras obtenham ainda mais benefício dos inibidores de PARP mais inibidores do ponto de verificação em pacientes de cancro da mama. Aquele é precisamente o que uma equipe de Dana-Farber/Brigham e os pesquisadores do centro do cancro das mulheres devotaram seu tempo: identificando maneiras de impulsionar a resposta aos inibidores de PARP. A equipe encontrada macrófago-negociou a supressão imune para ser o ponto fraco do tratamento da inibição de PARP. Os resultados são publicados no cancro da natureza.

A pergunta que conduziu nossa pesquisa era: Como possa nós superamos a resistência do inibidor de PARP para transformar este tratamento em um homerun?. Nossos resultados sugerem que haja algo no microambiente do tumor que limita a capacidade para que as pilhas de T estejam activadas, e que algo é mais os macrófagos prováveis, que nós encontramos tornados altamente supressivos após a terapia do inibidor de PARP.”

Jennifer Guerriero, PhD, autor e membro superior, divisão de Brigham da cirurgia do peito e director, laboratório da imunologia do tumor do peito de Dana-Farber

Os resultados iniciais da combinação de um inibidor de PARP e de um inibidor do ponto de verificação em um pequeno número de pacientes com o cancro da mama metastático mostraram esta combinação para ser activos. Uma experimentação pre-cirúrgica nacional conduzida por investigador de DFCI recentemente tem aberto e examinará esta combinação visada nos pacientes com as mutações genéticas sensíveis aos inibidores de PARP.

Similar às proteínas de BRCA, proteínas de PARP actue para reparar o ADN danificado; nos tumores, a morte de célula cancerosa de inibição dos meios dos reparos do ADN, assim que a eliminação combinada mecanismos do reparo de BRCA e de PARP induzem a morte de célula cancerosa. Os inibidores de PARP recrutam as pilhas de T, que são exigidas para que o corpo reconheça a presença de pilhas cancerígenos.

Como pilhas de T, os macrófagos são um outro tipo de pilha imune, que é recrutada às feridas para as remendar acima. Com os macrófagos do cancro, são recrutados aos locais do tumor, que são vistos como as feridas aos macrófagos, e o reparo, reforçam, e, consequente, agravam o estado do tumor. A equipe encontrou uma abundância de macrófagos que expressam um receptor necessário para sua sobrevivência, CSF-1R, esta presente no tecido cancerígeno após o tratamento da inibição de PARP. Conseqüentemente, supor aquele que visa macrófagos de CSF-1R-positive (um tipo particularmente supressivo do macrófago) em combinação com a inibição de PARP conduziriam a uma resposta antitumorosa aumentada.

Desde que os macrófagos de CSF-1R-positive agravam o estado do tumor, desabilitar estes macrófagos pareceu um alvo terapêutico importante para investigador. Usando um modelo BRCA-deficiente do rato do cancro da mama triplo-negativo, a equipe caracterizou estes macrófagos supressivos avaliando respostas do t cell e do macrófago às terapias e às combinações diferentes de terapias.

Quando as terapias da inibição de PARP e de CSF-1R foram combinadas, havia umas respostas antitumorosas dramáticas vistas com aumento significativo na sobrevivência total. Além disso, a combinação tripla de inibidor de PARP, de inibidor de CSF-1R, e (um regulador chave do metabolismo de lipido) de inibição SREBP1 podia eliminar completamente tumores no modelo triplo-negativo agressivo do rato do cancro da mama. Pesquisadores pressupor deste sucesso terapêutico que o inibidor de PARP activa directamente macrófagos para ser supressivo no microambiente do tumor.

Quando o tecido do cancro da mama for caracterizado frequentemente antes do tratamento, as biópsias do tecido depois que o tratamento começa poderiam fornecer mais nuance à caracterização destes actores. Importante, explicar os mecanismos para PARP e macrófagos será crítica em desenvolver terapias eficazes e em mover-se para a frente com tradução clínica.

“Em Dana-Farber/Brigham e em centro do cancro das mulheres nós temos a oportunidade de trabalhar pròxima com nossos colegas clínicos e de fazer estas perguntas realmente importantes que serão críticas para identificar melhores biomarkers, assim que nós podemos identificar que pacientes responderão a que terapias,” disse Guerriero. “Eu sou muito optimista sobre o uso de inibidores de PARP -- são um cambiador do jogo para pacientes com cancros BRCA-deficientes, e sua aplicação não é limitada apenas aos cancro da mama.”

Source:
Journal reference:

Mehta, A.K., et al. (2020) Targeting immunosuppressive macrophages overcomes PARP inhibitor resistance in BRCA1-associated triple-negative breast cancer. Nature Cancer. doi.org/10.1038/s43018-020-00148-7.