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El estudio encuentra cómo los macrófagos pueden contribuir a un sitio débil terapéutico en cáncer de pecho

El cáncer de pecho, el segundo cáncer común en los Estados Unidos, puede resultar de varios misregulations celulares, tales como deficiencias en el gen del cáncer de pecho DNA-que repara, BRCA. Típicamente, el cáncer de pecho BRCA-asociado se trata con los inhibidores polivinílicos de la polimerasa de la ribosa (PARP) del ADP y, las juicios clínicas han investigado recientemente emparejar terapia del inhibidor de PARP con inmunoterapia. De acuerdo con datos preclínicos, se prevee que la combinación reclute y activará las células de T -- células inmunes que pueden matar a las células del tumor.

A pesar de interés en esta combinación, los investigadores están anticipando ya para que las maneras consigan aún más ventaja de los inhibidores de PARP más los inhibidores del punto de verificación en enfermos de cáncer del pecho. Eso es exacto lo que han dedicado las personas de Dana-Farber/Brigham y los investigadores del centro del cáncer de las mujeres su tiempo: determinar maneras de reforzar la reacción a los inhibidores de PARP. Las personas encontradas macrófago-mediaron la supresión inmune para ser el sitio débil del tratamiento de la inhibición de PARP. Las conclusión se publican en cáncer de la naturaleza.

La pregunta que impulsó nuestra investigación era: Cómo pueda vencemos resistencia del inhibidor de PARP para girar este tratamiento en un homerun?. Nuestras conclusión sugieren que haya algo en el microambiente del tumor que limita la capacidad para que las células de T sean activadas, y que el algo más es los macrófagos probables, que encontramos llegados a ser altamente represivos después de terapia del inhibidor de PARP.”

Jennifer Guerriero, doctorado, autor y pieza mayor, la división de Brigham de la cirugía del pecho y director, laboratorio de la inmunología del tumor del pecho de Dana-Farber

Los resultados iniciales de la combinación de un inhibidor de PARP y de un inhibidor del punto de verificación en una pequeña cantidad de pacientes con el cáncer de pecho metastático han mostrado esta combinación para ser activos. Una juicio prequirúrgica nacional llevada por los investigadores de DFCI ha abierto y examinará recientemente esta combinación apuntada en pacientes con las mutaciones genéticas sensibles a los inhibidores de PARP.

Similar a las proteínas de BRCA, proteínas de PARP actúe para reparar la DNA dañada; en tumores, la muerte celular de célula cancerosa de inhibición de los medios de las reparaciones de la DNA, así que la eliminación combinada los mecanismos de la reparación de BRCA y de PARP inducen muerte celular de célula cancerosa. Los inhibidores de PARP reclutan las células de T, que se requieren para que la carrocería reconozca la presencia de células cacerígenas.

Como las células de T, los macrófagos son otro tipo de célula inmune, que se recluta a las heridas para remendarlas. Con los macrófagos del cáncer, se reclutan a los sitios del tumor, se ven que como las heridas a los macrófagos, y la reparación, fortalecen, y, consecuente, exacerban el estado del tumor. Las personas encontraron una abundancia de macrófagos que expresaban un receptor necesario para su supervivencia, CSF-1R, para estar presentes en tejido cacerígeno después del tratamiento de la inhibición de PARP. Por lo tanto, presumieron eso que apuntaba los macrófagos de CSF-1R-positive (un tipo determinado represivo del macrófago) conjuntamente con la inhibición de PARP llevarían a una reacción antitumores aumentada.

Puesto que los macrófagos de CSF-1R-positive exacerban el estado del tumor, incapacitar estos macrófagos parecía un objetivo terapéutico importante para los investigadores. Usando un modelo BRCA-deficiente triple-negativo del ratón del cáncer de pecho, las personas caracterizaron estos macrófagos represivos fijando linfocito T y reacciones del macrófago a las diversas terapias y combinaciones de terapias.

Cuando las terapias de la inhibición de PARP y de CSF-1R fueron combinadas, había reacciones antitumores dramáticas vistas con aumento importante en supervivencia total. Además, la combinación triple del inhibidor de PARP, del inhibidor de CSF-1R, y (un regulador dominante del metabolismo de lípido) de la inhibición SREBP1 podía eliminar totalmente tumores en el modelo triple-negativo agresivo del ratón del cáncer de pecho. Investigadores deducidos de este éxito terapéutico que el inhibidor de PARP activa directamente macrófagos para ser represivo en el microambiente del tumor.

Mientras que el tejido del cáncer de pecho se caracteriza a menudo antes del tratamiento, las biopsias del tejido después de que el tratamiento comience podrían ofrecer más matiz a la caracterización de estos actores. Importantemente, la aclaración de los mecanismos para PARP y los macrófagos será crítica en desarrollar terapias efectivas y la mudanza adelante con la traslación clínica.

“En Dana-Farber/Brigham y el centro del cáncer de las mujeres tenemos la oportunidad de trabajar de cerca con nuestros colegas clínicos y de hacer estas preguntas realmente importantes que sean críticas determinar mejores biomarkers, así que podemos determinar qué pacientes responderán a qué terapias,” dijo a Guerriero. “Soy muy optimista sobre el uso de los inhibidores de PARP -- son un cambiador del juego para los pacientes con los cánceres BRCA-deficientes, y su uso apenas no se limita a los cánceres de pecho.”

Source:
Journal reference:

Mehta, A.K., et al. (2020) Targeting immunosuppressive macrophages overcomes PARP inhibitor resistance in BRCA1-associated triple-negative breast cancer. Nature Cancer. doi.org/10.1038/s43018-020-00148-7.