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L'étude fournit des analyses neuves dans les soutiens moléculaires de la dystrophie musculaire de Duchenne

Une équipe de recherche du sud-ouest d'UT a catalogué l'activité de gène dans le muscle squelettique des souris, comparant les animaux sains à ceux transportant une mutation génétique qui entraîne la dystrophie musculaire de Duchene (DMD) chez l'homme. Les découvertes, en ligne publié récent dans PNAS, pourraient mener aux demandes de règlement neuves pour ces maladie dégénérative et analyses dévastatrices dans les facteurs qui affectent le développement de muscle.

La compréhension de l'activité des gènes peut jeter la lumière sur les pathologies qui affectent différents tissus dans le fuselage. Cependant, dit Rhonda Bassel-Duby, Ph.D., un professeur de biologie moléculaire à UTSW, étudiant le muscle squelettique a été un défi à cause d'une différence principale d'autres types de tissu ; plutôt que contenant un noyau unique qui règle l'activité des gènes, une fibre musculaire de muscle squelettique peut contenir des centaines de noyaux. Et elle était inconnue que des gènes ont été activée à tous ces noyaux, la rendant peu claire comment l'expression du gène diffère entre le tissu sain de muscle squelettique et le tissu affectés par DMD.

Pour répondre à ces questions, Éric Olson, Ph.D., Président et professeur de biologie moléculaire à UTSW, à Bassel-Duby, et à leurs collègues ont isolé le tissu de l'antérieur de tibialis, un muscle chez les souris assimilées à une chez l'homme qui fonctionnent en bas du tibia. Ils ont prélevé ces échantillons des deux animaux sains et provenant d'un modèle de souris de DMD qu'ils se sont produits utilisant la technologie de gène-retouche pour introduire une mutation qui entraîne couramment DMD dans les gens.

Les chercheurs ont alors isolé le tissu musculaire des deux ensembles d'animaux, dans les fibres musculaires des deux groupes, les scientifiques ont recensé 14 types de noyaux basés sur les profils assimilés de gène. Ces noyaux semblent effectuer différentes fonctions basées sur leur activité de gène prédominante, telle que mettre à jour le muscle mature, communiquant avec des neurones ou des tendons, ou des fibres musculaires neuves de régénérer. Les chercheurs ont également recensé des noyaux d'autres types de cellules, telles que les cellules musculaires lisses, les cellules endothéliales, les cellules qui produisent la graisse ou le tissu conjonctif, et les cellules immunitaires connues sous le nom de macrophages.

Quand les populations comparées de chercheurs de ces 14 noyaux différents entre les souris saines et de DMD, elles ont trouvé des différences marquées. Par exemple, avec les animaux sains, ceux avec DMD a eu de manière significative moins noyaux matures de muscle. Au lieu de cela, ils ont eu sensiblement plus de macrophages, réfléchissant l'inflammation actuelle dans des muscles de DMD, ainsi qu'une catégorie des cellules régénératrices non présentes en tissu sain du tout. Les noyaux impliqués dans l'interfaçage avec des cellules nerveuses et des tendons ont eu les la plupart des différences dans l'expression du gène entre les deux groupes, proposant qu'ils soient les plus affectés par DMD de tous les types de noyaux.

De plus, presque tous les noyaux de muscle d'isolement dans les animaux de DMD avaient augmenté l'activité de gène dans la voie d'ubiquitine, qui étiquette des protéines pour la dégradation, ainsi qu'une activation plus élevée des gènes qui fonctionnent dans l'apoptose, ou de la mort cellulaire - réfléchissant la dégradation du muscle qui caractérise DMD.

Bassel-Duby note que l'étude a quelques limitations principales : Par exemple, la technologie utilisée n'a pas indiqué où les noyaux de muscle ont été plac dans le tissu musculaire, qui pourrait prêter des indices précieux sur la façon dont les noyaux pourraient communiquer les uns avec les autres et affecter l'activité de gène. C'est toujours également inconnu si la réparation de la mutation génétique qui entraîne DMD pourrait ramener l'activation de gène l'en fonctionnement normal. Lui et ses collègues planification pour vérifier ces deux questions dans de futures études.

En développant une meilleure compréhension de la façon dont les fibres musculaires fonctionnent en tissu sain et malade, il ajoute, des chercheurs pourrait éventuellement apprendre à manipuler l'activité de gène aux niveaux optima. Comme objectif plus immédiat, le recensement des différences actuelles dans des patients de DMD a pu mener aux objectifs neufs pour la demande de règlement.

Le « recensement des activités de gène spécifiques à ces noyaux pourrait nous donner des idées neuves pour les demandes de règlement qui ont été précédemment négligées, » Bassel-Duby dit. « Éventuel, nous pourrions éventuellement trouver des moyens d'empêcher les muscles de ces patients de se dégénérer et d'améliorer leur qualité de vie. »

Notre étude fournit des analyses neuves dans les soutiens moléculaires de la dystrophie musculaire de Duchenne à un niveau sans précédent de définition et met en valeur une collection de gènes et de voies de signalisation avec des rôles centraux dans cette maladie. Ce travail ouvre la trappe aux approches neuves pour améliorer les conséquences pathologiques sévères de cette maladie par des interventions pharmacologiques ou génétiques. »

Éric Olson, Ph.D., Président et professeur de la biologie moléculaire, UTSW

Source:
Journal reference:

Chemello, F., et al. (2020) Degenerative and regenerative pathways underlying Duchenne muscular dystrophy revealed by single-nucleus RNA sequencing. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2018391117.