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Lo studio fornisce le nuove comprensioni nei sostegni molecolari della distrofia muscolare di Duchenne

Un gruppo di ricerca sudoccidentale di UT ha catalogato l'attività di gene nel muscolo scheletrico dei mouse, confrontante gli animali sani a quelli che portano una mutazione genetica che causa a Duchene la distrofia muscolare (DMD) in esseri umani. I risultati, pubblicati recentemente online in PNAS, potrebbero piombo ai nuovi trattamenti per questi malattia e comprensioni degeneranti devastanti nei fattori che pregiudicano lo sviluppo del muscolo.

La comprensione dell'attività dei geni può fare luce sulle patologie che pregiudicano i tessuti differenti nell'organismo. Tuttavia, dice Rhonda Bassel-Duby, il Ph.D., un professore di biologia molecolare a UTSW, studiante il muscolo scheletrico è stato una sfida a causa di una differenza chiave da altri tipi del tessuto; piuttosto che contenendo un singolo nucleo che gestisce l'attività dei geni, una fibra di muscolo scheletrico può contenere le centinaia di nuclei. Ed era sconosciuta che i geni sono stati attivati in tutti questi nuclei, rendente la poco chiara come l'espressione genica differisce fra il tessuto sano del muscolo scheletrico ed il tessuto influenzati da DMD.

Per rispondere a queste domande, Eric Olson, il Ph.D., il presidente e professore di biologia molecolare a UTSW, a Bassel-Duby ed ai loro colleghi hanno isolato il tessuto dall'anteriore di tibialis, un muscolo in mouse simili ad uno in esseri umani che funziona giù lo stinco. Hanno prelevato questi campioni da entrambi gli animali sani e da un modello del mouse di DMD che hanno generato facendo uso della tecnologia gene-modificante per introdurre una mutazione che causa comunemente DMD nella gente.

I ricercatori poi hanno isolato il tessuto del muscolo da entrambi gli insiemi degli animali, nelle fibre di muscolo da entrambi i gruppi, gli scienziati hanno identificato 14 tipi di nuclei basati sui simili profili del gene. Questi nuclei sembrano eseguire i processi differenti basati sulla loro attività di gene predominante, come mantenimento del muscolo maturo, collegando con i neuroni o tendini, o fibre di muscolo nuove della rigenerazione. I ricercatori egualmente hanno identificato i nuclei di altri tipi di celle, quali le celle di muscolo liscio, le celle endoteliali, le celle che producono il tessuto grasso o connettivo e le celle immuni conosciute come i macrofagi.

Quando i ricercatori hanno confrontato le popolazioni di questi 14 nuclei differenti fra i mouse di DMD e sani, hanno trovato le profonde differenze. Per esempio, rispetto agli animali sani, quelli con DMD hanno avuti significativamente meno nuclei maturi del muscolo. Invece, hanno avuti significantly more macrofagi, riflettenti l'infiammazione presente in muscoli di DMD come pure una categoria di celle a ricupero non assenti in tessuto sano affatto. I nuclei in questione nel collegare mediante interfaccia alle cellule nervose ed ai tendini hanno avuti la maggior parte delle differenze nell'espressione genica fra i due gruppi, suggerenti che fossero il più commovente da DMD di tutti i tipi dei nuclei.

Inoltre, quasi tutti i nuclei del muscolo isolati dagli animali di DMD avevano aumentato l'attività di gene nella via di ubiquitin, che etichetta le proteine per degradazione come pure nell'più alta attivazione dei geni che funzionano nel apoptosis, o della morte delle cellule - riflettendo la degradazione del muscolo che caratterizza DMD.

Bassel-Duby nota che lo studio presenta una coppia di limitazioni chiave: Per esempio, la tecnologia usata non ha rivelato dove i nuclei del muscolo sono stati posizionati all'interno del tessuto del muscolo, in grado di prestare le bugne apprezzate su come i nuclei potrebbero comunicare a vicenda e pregiudicare l'attività di gene. È ancora egualmente sconosciuto se riparare la mutazione genetica che causa DMD potesse portare l'attivazione del gene alla normalità. Lei ed i suoi colleghi pianificazione studiare entrambe queste domande negli studi futuri.

Sviluppando una migliore comprensione di come le fibre di muscolo funzionano sia in tessuto sano che malato, aggiunge, ricercatori potrebbe finalmente imparare manipolare l'attività di gene ai livelli ottimali. Come scopo più immediato, identificare le differenze presenti nei pazienti di DMD ha potuto piombo ai nuovi obiettivi per il trattamento.

“Identificare le attività di gene specifiche in questi nuclei potrebbe darci le nuove idee per i trattamenti che precedentemente sono stati trascurati,„ Bassel-Duby dice. “Infine, potremmo finalmente trovare i modi impedire i muscoli di questi pazienti la degenerazione e migliorare la loro qualità di vita.„

Il nostro studio fornisce le nuove comprensioni nei sostegni molecolari della distrofia muscolare di Duchenne ad un livello senza precedenti di risoluzione ed evidenzia una collezione di geni e di vie di segnalazione con i ruoli centrali in questa malattia. Questo lavoro apre la porta ai nuovi approcci per il miglioramento delle conseguenze patologiche severe di questa malattia con gli interventi farmacologici o genetici.„

Eric Olson, Ph.D., presidente ed il professor di biologia molecolare, UTSW

Source:
Journal reference:

Chemello, F., et al. (2020) Degenerative and regenerative pathways underlying Duchenne muscular dystrophy revealed by single-nucleus RNA sequencing. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2018391117.