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O estudo fornece introspecções novas nos sustentamentos moleculars da distrofia muscular de Duchenne

Uma equipa de investigação do sudoeste de UT catalogou a actividade de gene no músculo esqueletal dos ratos, comparando animais saudáveis àqueles que levam uma mutação genética que causasse a Duchene a distrofia muscular (DMD) nos seres humanos. Os resultados, publicados em linha recentemente em PNAS, poderiam conduzir aos tratamentos novos para estas doença e introspecções degenerativos devastadores nos factores que afectam a revelação do músculo.

Compreender a actividade dos genes pode derramar a luz nas patologias que afectam tecidos diferentes no corpo. Contudo, diz Rhonda Bassel-Duby, Ph.D., um professor da biologia molecular em UTSW, estudando o músculo esqueletal foi um desafio devido a uma diferença chave de outros tipos do tecido; um pouco do que contendo um único núcleo que controle a actividade dos genes, uma fibra de músculo esqueletal pode conter centenas de núcleos. E era desconhecida que os genes foram activados em todos estes núcleos, fazendo a obscura como a expressão genética difere entre o tecido saudável do músculo esqueletal e o tecido afetados por DMD.

Para responder a estas perguntas, Eric Olson, o Ph.D., o presidente e o professor da biologia molecular em UTSW, em Bassel-Duby, e em seus colegas isolaram o tecido do anterior de tibialis, um músculo nos ratos similares a um nos seres humanos que é executado abaixo da canela. Tomaram estas amostras de ambos os animais saudáveis e de um modelo do rato de DMD que geraram se usando gene-editando a tecnologia para introduzir uma mutação que causasse geralmente DMD nos povos.

Os pesquisadores isolaram então o tecido do músculo de ambos os grupos de animais, em fibras de músculo de ambos os grupos, os cientistas identificaram 14 tipos de núcleos baseados em perfis similares do gene. Estes núcleos parecem executar os trabalhos diferentes baseados em sua actividade de gene predominante, tal como a manutenção do músculo maduro, contactando com os neurônios ou os tendões, ou fibras de músculo novas da regeneração. Os pesquisadores igualmente identificaram núcleos de outros tipos de pilhas, tais como as pilhas de músculo liso, as pilhas endothelial, as pilhas que produzem a gordura ou o tecido conjuntivo, e as pilhas imunes conhecidas como macrófagos.

Quando os pesquisadores compararam populações destes 14 núcleos diferentes entre os ratos saudáveis e de DMD, encontraram diferenças marcadas. Por exemplo, comparado com os animais saudáveis, aqueles com DMD tiveram significativamente menos núcleos maduros do músculo. Em lugar de, tiveram significativamente mais macrófagos, refletindo a inflamação actual nos músculos de DMD, assim como uma categoria de pilhas regenerativas nao actuais no tecido saudável de todo. Os núcleos envolvidos no conexão com as pilhas e os tendões de nervo tiveram a maioria de diferenças na expressão genética entre os dois grupos, sugerindo que fossem os mais afectados por DMD de todos os tipos dos núcleos.

Além, quase todos os núcleos do músculo isolados dos animais de DMD tinham aumentado a actividade de gene no caminho do ubiquitin, que etiqueta proteínas para a degradação, assim como em uma activação mais alta dos genes que funcionam no apoptosis, ou da morte celular - refletindo a degradação do músculo que caracteriza DMD.

Bassel-Duby nota que o estudo tem um par limitações chaves: Por exemplo, a tecnologia usada não revelou onde os núcleos do músculo foram ficados dentro do tecido do músculo, que poderia emprestar indícios valiosos em como os núcleos puderam se comunicar um com o otro e afectar a actividade de gene. É igualmente ainda desconhecido se emendar a mutação genética que causa DMD pôde retornar a activação do gene ao normal. E seus colegas planeiam investigar ambas estas perguntas nos estudos futuros.

Desenvolvendo uma compreensão melhor de como as fibras de músculo se operam no tecido saudável e doente, adiciona, pesquisadores poderia eventualmente aprender manipular a actividade de gene aos níveis os melhores. Como um objetivo mais imediato, identificar as diferenças actuais em pacientes de DMD podia conduzir aos alvos novos para o tratamento.

“Identificar actividades de gene específicas nestes núcleos poderia dar-nos ideias novas para os tratamentos que têm sido negligenciados previamente,” Bassel-Duby diz. “Finalmente, nós poderíamos eventualmente encontrar maneiras de impedir que os músculos destes pacientes degenerem e de melhorar sua qualidade de vida.”

Nosso estudo fornece introspecções novas nos sustentamentos moleculars da distrofia muscular de Duchenne a nível inaudito de definição e destaca uma coleção dos genes e dos caminhos da sinalização com papéis fundamentais nesta doença. Este trabalho abre a porta às aproximações novas para melhorar as conseqüências patológicas severas desta doença com as intervenções farmacológicas ou genéticas.”

Eric Olson, Ph.D., presidente e professor da biologia molecular, UTSW

Source:
Journal reference:

Chemello, F., et al. (2020) Degenerative and regenerative pathways underlying Duchenne muscular dystrophy revealed by single-nucleus RNA sequencing. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2018391117.