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El estudio ofrece nuevos discernimientos en los apuntalamientos moleculares de la distrofia muscular de Duchenne

Un equipo de investigación al sudoeste de UT ha catalogado actividad de gen en el músculo esquelético de ratones, comparando animales sanos a ésos que llevaban una mutación genética que causa a Duchene distrofia muscular (DMD) en seres humanos. Las conclusión, publicadas en línea recientemente en PNAS, podrían llevar a los nuevos tratamientos para esta enfermedad y discernimientos degenerativos devastadores en los factores que afectan al revelado del músculo.

La comprensión de la actividad de genes puede verter la luz en las patologías que afectan a diversos tejidos en la carrocería. Sin embargo, dice a Rhonda Bassel-Duby, Ph.D., profesor de la biología molecular en UTSW, estudiando el músculo esquelético ha sido un reto debido a una diferencia clave de otros tipos del tejido; bastante que conteniendo un único núcleo que controle la actividad de los genes, una fibra de músculo esquelético puede contener centenares de núcleos. Y era desconocida que los genes fueron activados en todos estos núcleos, haciéndola no entendible cómo la expresión génica difiere entre el tejido sano del músculo esquelético y el tejido afectados por DMD.

Para contestar a estas preguntas, Eric Olson, el Ph.D., el presidente y el profesor de la biología molecular en UTSW, Bassel-Duby, y sus colegas aislaron el tejido del anterior de tibialis, un músculo en los ratones similares a uno en seres humanos que se ejecuta abajo de la espinilla. Recogieron estas muestras de ambos animales sanos y de un modelo del ratón de DMD que generaron usando tecnología gen-que corregía para introducir una mutación que causa común DMD en gente.

Los investigadores entonces aislaron el tejido del músculo de ambos equipos de animales, en fibras de músculo de ambos grupos, los científicos determinaron 14 tipos de núcleos basados en perfiles similares del gen. Estos núcleos aparecen realizar diversos trabajos basados en su actividad de gen predominante, tal como mantener el músculo maduro, comunicando con las neuronas o los tendones, o las nuevas fibras de músculo de la regeneración. Los investigadores también determinaron los núcleos de otros tipos de células, tales como células musculares lisas, células endoteliales, células que producen el tejido gordo o conectivo, y células inmunes conocidas como macrófagos.

Cuando los investigadores compararon las poblaciones de estos 14 diversos núcleos entre los ratones sanos y de DMD, encontraron diferencias marcadas. Por ejemplo, comparado con los animales sanos, ésos con DMD tenían importante menos núcleos maduros del músculo. En lugar, tenían significantly more macrófagos, reflejando la inflamación presente en músculos de DMD, así como una categoría de las células regeneradoras no presentes en tejido sano en absoluto. Los núcleos implicados en la interconexión con las células nerviosas y los tendones tenían la mayoría de las diferencias en la expresión génica entre los dos grupos, sugiriendo que son los más afectados por DMD de todos los tipos de los núcleos.

Además, casi todos los núcleos del músculo aislados de los animales de DMD habían aumentado actividad de gen en el camino del ubiquitin, que marca las proteínas con etiqueta para la degradación, así como una activación más alta de los genes que funcionan en apoptosis, o de la muerte celular - reflejando la degradación del músculo que caracteriza DMD.

Bassel-Duby observa que el estudio tiene un par de limitaciones dominantes: Por ejemplo, la tecnología usada no reveló dónde los núcleos del músculo fueron establecidos dentro del tejido del músculo, que podría prestar pistas valiosas en cómo los núcleos pudieron comunicar con uno a y afectar a actividad de gen. Sigue siendo también desconocido si reparar la mutación genética que causa DMD pudo volver la activación del gen a normal. Ella y sus colegas proyectan investigar ambas estas preguntas en los estudios futuros.

Desarrollando una mejor comprensión de cómo las fibras de músculo operan en tejido sano y enfermo, ella agrega, los investigadores podría aprender eventual manipular actividad de gen a los niveles óptimos. Como meta más inmediata, determinar las diferencias presentes en pacientes de DMD podía llevar a los nuevos objetivos para el tratamiento.

“Determinar actividades de gen específicas en estos núcleos podría darnos las nuevas ideas para los tratamientos que se han pasado por alto previamente,” Bassel-Duby dice. “Final, podríamos encontrar eventual maneras de evitar que los músculos de estos pacientes degeneren y de perfeccionar su calidad de vida.”

Nuestro estudio ofrece nuevos discernimientos en los apuntalamientos moleculares de la distrofia muscular de Duchenne en un nivel sin precedente de resolución y destaca una colección de genes y de caminos de la transmisión de señales con papeles fundamentales en esta enfermedad. Este trabajo abre la puerta en las nuevas aproximaciones para mejorar las consecuencias patológicas severas de esta enfermedad con intervenciones farmacológicas o genéticas.”

Eric Olson, Ph.D., presidente y profesor de la biología molecular, UTSW

Source:
Journal reference:

Chemello, F., et al. (2020) Degenerative and regenerative pathways underlying Duchenne muscular dystrophy revealed by single-nucleus RNA sequencing. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2018391117.