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Les chercheurs expliquent la demande de règlement préventive potentielle pour la maladie de Crohn

Une demande de règlement préventive potentielle pour la maladie de Crohn, une forme de la maladie inflammatoire de l'intestin, a été expliquée un modèle de souris et en employant les cellules de T immunisé-réactives des patients présentant la maladie de Crohn.

Cette recherche, aboutie par l'université de l'Alabama au chercheur Charles O. Elson, M.D., professeur de médecine de Birmingham, s'est concentrée sur un sous-ensemble de cellules de T connues sous le nom de mémoire de T, ou des cellules du TM. Les chercheurs d'UAB avaient l'habitude une demande de règlement de triple-perforateur pour retirer des cellules du TM et pour augmenter le numéro de T de réglementation, ou Treg, cellules. Chacun des deux résultats pouvaient éviter des colitis dans un modèle à cellule T de souris de transfert, et ils ont exercé les effets inhibiteurs assimilés sur les cellules de T immunisé-réactives de CD4-positive d'isolement dans des prises de sang de patient de maladie de Crohn.

Ces résultats, Elson dit, supporte une immunothérapie potentielle pour éviter ou améliorer la maladie inflammatoire de l'intestin.

Un certain mouvement propre est nécessaire pour comprendre comment et pourquoi la demande de règlement de triple-perforateur, qui était rapportée en immunologie de la Science de tourillon, fonctionne.

Les maladies inflammatoires de l'intestin résultent d'une sur-activation de la réaction immunitaire contre des microbes d'intestin dans des hôtes génétiquement susceptibles. Un antigène microbien spécifique entraînant cette réaction exagérée par les cellules effectrices de courte durée de T est le flagellin, la protéine-sous-unité de flagelles bactériens, les longues structures arrière arrière qui tournoient comme un propulseur pour effectuer un certain motile bactérien.

Un groupe de flagellins immuno-dominants sont ceux de la famille de Lachnospiraceae, y compris CBir1 ; plus que la moitié des patients de maladie de Crohn ont élevé la réactivité sérologique à CBir1 et à flagellins associés.

À la différence des cellules effectrices de courte durée de T qui agissent comme des soldats d'aider à combattre des infections, les cellules de mémoire de T servent de sentinelles qui rappellent une rencontre précédente avec des flagellins. Elles sont longévitales et tranquilles, avec un à basse altitude du métabolisme. Si remis en service par une rencontre fraîche avec des antigènes de flagellin, elles subissent un passage métabolique profond et augmentent rapidement dans un grand nombre de cellules pathogènes d'effecteur de T.

Ce contact métabolique est réglé par une protéine de signalisation, mTOR, situé dans la cellule du TM.

Ainsi, l'activation du mTOR est nécessaire pour l'extension à cellule T, lui effectuant un point de reprise métabolique inéluctable pour produire les cellules activées du TM. C'est également le point de reprise pour les cellules de naïve de T qui rencontrent le flagellin pour la première fois.

Ainsi, Elson et collègues ont présumé cette activation de CD4-positive TM ou les cellules de naïve de T par des antigènes de flagellin, tout en en même temps arrêtant le point de reprise métabolique par l'utilisation de l'inhibition de mTOR, auraient comme conséquence la mort ou une absence de la réaction immunitaire normale à un antigène, qui est anergie appelée. Ces effets comportent deux parts de la demande de règlement de triple-perforateur, avec troisième être admission des cellules de Treg.

L'activation a été incitée par un peptide synthétique qui a eu des répétitions multiples d'un épitope CBir1. Un tel peptide peut sélecteur stimuler des cellules de mémoire sans activer une réaction immunitaire innée.

Pour arrêter le point de reprise métabolique, les chercheurs d'UAB avaient l'habitude deux médicaments, rapamycin et metformines existants. Rapamycin empêche directement le mTOR, et la metformine ajoute à cette inhibition en activant une kinase AMPK appelé qui réglemente négativement l'activité de mTOR.

Elson appelle cette activation des cellules de demande de règlement avec l'inhibition métabolique concomitante de point de reprise, ou CAMCI.

L'application parentérale de CAMCI chez les souris a avec succès visé des cellules de T du flagellin-détail CD4-positive de microbiota, menant à la mort à cellule T significative du l'antigène-détail CD4-positive, développement nui et remise en service nuie des réactions de mémoire de CD4-positive, et admission considérable d'une réaction de cellules de CD4-positive Treg. Elle a évité des colitis dans le modèle de souris et a exercé les effets inhibiteurs assimilés sur des cellules de T du microbiota-flagellin-détail CD4-positive d'isolement dans des patients présentant la maladie de Crohn.

Pour une future demande de règlement potentielle des patients présentant la maladie de Crohn, seulement la désignation d'objectifs d'un flagellin unique est peu susceptible d'avoir beaucoup d'effet, Elson dit. « Au lieu, nous anticipons la future utilisation d'un peptide synthétique de multi-épitope contenant des épitopes à cellule T multiples de flagellin de CD4-positive pour viser beaucoup de cellules microbiota-flagellin-réactives de CD4-positive TM, » Elson a dit. « Selon la réaction à cellule T sérologique ou de CD4-positive à certains antigènes de microbiota, cette approche de CAMCI a pu être conçue en fonction des personnes avec différentes combinaisons des épitopes comme immunothérapie personnalisée. »

Elson dit qu'il envisage cette approche de CAMCI comme traitement intermittent de pouls pour mettre à jour la rémission dans les patients présentant la maladie de Crohn.

Et avec de l'autoantigène les épitopes améliorent étudié à l'avenir, cette approche pourrait être augmentée pour traiter d'autre inflammatoire ou maladies auto-immune telles que le diabète de type 1 ou la sclérose en plaques. »

Charles O. Elson, M.D., chercheur d'UAB

Dans les pays développés, trois sur toutes les 1.000 personnes ont la maladie inflammatoire de l'intestin. Ses formes importantes, maladie de Crohn et colite ulcéreuse, ont la morbidité considérable et les grands coûts de soins médicaux, et aucun traitement actuel ne modifie l'histoire naturelle de ces maladies.

Source:
Journal reference:

Zhao, Q., et al. (2020) CD4+ T cell activation and concomitant mTOR metabolic inhibition can ablate microbiota-specific memory cells and prevent colitis. Science Immunology. doi.org/10.1126/sciimmunol.abc6373.