Attenzione: questa pagina è una traduzione automatica di questa pagina originariamente in lingua inglese. Si prega di notare in quanto le traduzioni sono generate da macchine, non tutte le traduzioni saranno perfetti. Questo sito web e le sue pagine web sono destinati ad essere letto in inglese. Ogni traduzione del sito e le sue pagine web possono essere imprecise e inesatte, in tutto o in parte. Questa traduzione è fornita per comodità.

I ricercatori dimostrano il trattamento preventivo potenziale per il morbo di Crohn

Un trattamento preventivo potenziale per il morbo di Crohn, un modulo della malattia di viscere infiammatoria, è stato dimostrato in un modello del mouse e nel usando le celle di T immune-reattive dai pazienti con il morbo di Crohn.

Questa ricerca, piombo dall'università di Alabama al ricercatore Charles O. Elson, M.D., professore di Birmingham di medicina, ha messo a fuoco su un sottoinsieme delle celle di T conosciute come la memoria di T, o sulle celle del TM. I ricercatori di UAB hanno usato un trattamento della triplo-perforazione per eliminare le celle del TM e per aumentare il numero di T regolatore, o Treg, celle. Entrambi risultati potevano impedire la colite in un modello a cellula T del mouse di trasferimento ed hanno avuti simili effetti inibitori sulle celle di T immune-reattive di CD4-positive isolate dai campioni di sangue del paziente del morbo di Crohn.

Questi risultati, Elson dice, supportano un'immunoterapia potenziale per impedire o migliorare la malattia di viscere infiammatoria.

Un certo sfondo è necessario capire come e perché il trattamento della triplo-perforazione, che è stato riferito in immunologia di scienza del giornale, funziona.

Le malattie di viscere infiammatorie derivano da un'sovra-attivazione della risposta immunitaria contro i microbi dell'intestino in host geneticamente suscettibili. Un antigene microbico specifico che causa questa reazione eccessiva dalle celle di breve durata dell'effettore di T è flagellin, l'proteina-sottounità dei flagelli batterici, le strutture del tipo di coda lunghe che roteano come un'elica per fare qualche mobile batterico.

Un gruppo di flagellins immuno-dominanti è quelli dalla famiglia di Lachnospiraceae, compreso CBir1; più della metà dei pazienti del morbo di Crohn hanno elevato la reattività sierologica a CBir1 e a flagellins riferiti.

A differenza delle celle di breve durata dell'effettore di T che agiscono come i soldati per contribuire a combattere le infezioni, le celle di memoria di T serviscono da sentinelle che ricordano un incontro precedente con i flagellins. Sono longeve e tranquille, con un a basso livello di metabolismo. Se riattivato da un incontro fresco con gli antigeni di flagellin, subiscono una transizione metabolica profonda e rapidamente si espandono in tantissime celle patogene dell'effettore di T.

Questa opzione metabolica è gestita da una proteina di segnalazione, mTOR, situato nella cella del TM.

Quindi, l'attivazione di mTOR è necessaria per espansione a cellula T, rendendogli un controllo metabolico inevitabile per creare le celle attivate del TM. È egualmente il controllo per le celle del naïve di T che stanno incontrando per la prima volta il flagellin.

Così, Elson ed i colleghi hanno supposto quell'attivazione di CD4-positive TM o le celle del naïve di T dagli antigeni di flagellin, mentre allo stesso tempo interrompevano il controllo metabolico con l'uso di inibizione del mTOR, provocherebbero la morte o un'assenza della risposta immunitaria normale ad un antigene, che è chiamato anergy. Questi effetti comprendono due parti il trattamento della triplo-perforazione, con terzo essere induzione delle celle di Treg.

L'attivazione è stata richiesta da un peptide sintetico che ha avuto ripetizioni multiple di un epitopo CBir1. Un tal peptide può stimolare selettivamente le celle di memoria senza attivare una risposta immunitaria innata.

Per interrompere il controllo metabolico, i ricercatori di UAB hanno usato due droghe, rapamicina e metformine attuali. La rapamicina direttamente inibisce il mTOR e la metformina aggiunge a quell'inibizione attivando una chinasi chiamata AMPK che regolamenta negativamente l'attività del mTOR.

Elson chiama questa attivazione delle cellule del trattamento con inibizione metabolica concomitante del controllo, o CAMCI.

L'applicazione parenterale di CAMCI in mouse ha mirato con successo alle celle di T flagellin-specifiche di microbiota CD4-positive, piombo alla morte a cellula T antigene-specifica significativa di CD4-positive, lo sviluppo alterato e la riattivazione alterata delle risposte di memoria di CD4-positive ed induzione sostanziale di una risposta delle cellule di CD4-positive Treg. Ha impedito la colite nel modello del mouse ed ha avuta simili effetti inibitori sulle celle di T microbiota-flagellin-specifiche di CD4-positive isolate dai pazienti con il morbo di Crohn.

Per un trattamento futuro potenziale dei pazienti con il morbo di Crohn, soltanto mirare ad un singolo flagellin è improbabile da avere molto effetto, Elson dice. “Invece, prevediamo l'uso futuro di un peptide sintetico di multi-epitopo che contiene gli epitopi a cellula T multipli di flagellin di CD4-positive per mirare a molte celle microbiota-flagellin-reattive di CD4-positive TM,„ Elson ha detto. “Secondo la risposta a cellula T di CD4-positive o sierologica a determinati antigeni di microbiota, questo approccio di CAMCI ha potuto essere adeguato alle persone con differenti combinazioni di epitopi come immunoterapia personale.„

Elson dice che prevede questo approccio di CAMCI come terapia intermittente di impulso per mantenere la remissione in pazienti con il morbo di Crohn.

E con il autoantigen gli epitopi migliorano studiato in futuro, questo approccio potrebbe essere ampliato per trattare altre malattie infiammatorie o autoimmuni quali il diabete di tipo 1 o la sclerosi a placche.„

Charles O. Elson, M.D., ricercatore di UAB

In paesi sviluppati, tre di ogni 1,000 persone hanno malattia di viscere infiammatoria. I sui moduli importanti, morbo di Crohn e colite ulcerosa, hanno la morbosità sostanziale e grandi costi di assistenza medica e nessuna terapia corrente altera la storia naturale di queste malattie.

Source:
Journal reference:

Zhao, Q., et al. (2020) CD4+ T cell activation and concomitant mTOR metabolic inhibition can ablate microbiota-specific memory cells and prevent colitis. Science Immunology. doi.org/10.1126/sciimmunol.abc6373.