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Os pesquisadores demonstram o tratamento preventivo potencial para a doença de Crohn

Um tratamento preventivo potencial para a doença de Crohn, um formulário da doença de entranhas inflamatório, foi demonstrado em um modelo do rato e em usar pilhas de T imune-reactivas dos pacientes com doença de Crohn.

Esta pesquisa, conduzida pela universidade de Alabama no pesquisador Charles O. Elson de Birmingham, M.D., professor de medicina, centrou-se sobre um subconjunto das pilhas de T conhecidas como a memória de T, ou pilhas do TM. Os pesquisadores de UAB usaram um tratamento do triplo-perfurador para remover as pilhas do TM e para aumentar o número de T regulador, ou Treg, pilhas. Both of these resultados podiam impedir a colite em um modelo de célula T do rato de transferência, e tiveram efeitos inibitórios similares nas pilhas de T imune-reactivas de CD4-positive isoladas das amostras de sangue pacientes da doença de Crohn.

Estes resultados, Elson diz, apoia uma imunoterapia potencial para impedir ou melhorar a doença de entranhas inflamatório.

Algum fundo é necessário compreender como e porque o tratamento do triplo-perfurador, que foi relatado na imunologia da ciência do jornal, trabalha.

As doenças de entranhas inflamatórios resultam de uma sobre-activação da resposta imune contra micróbios do intestino em anfitriões genetically suscetíveis. Um antígeno microbiano específico que causa esta sobre-reacção por breves pilhas do effector de T é o flagellin, a proteína-subunidade dos flagelos bacterianos, o longo cauda-como as estruturas que rodopiam como uma hélice para fazer algum motile bacteriano.

Um grupo de flagellins immuno-dominantes é aqueles da família de Lachnospiraceae, incluindo CBir1; mais do que a metade de pacientes da doença de Crohn têm a reactividade serological elevado a CBir1 e aos flagellins relacionados.

Ao contrário das breves pilhas do effector de T que actuam como soldados para ajudar a lutar infecções, as pilhas de memória de T servem como as sentinelas que recordam um encontro precedente com flagellins. São duradouros e quietos, com um de baixo nível do metabolismo. Se reactivated por um encontro fresco com antígenos do flagellin, submetem-se a uma transição metabólica profunda e expandem-se rapidamente em um grande número pilhas patogénicos do effector de T.

Este interruptor metabólico é controlado por uma proteína da sinalização, mTOR, situado na pilha do TM.

Assim, a activação do mTOR é necessária para a expansão de célula T, fazendo lhe um ponto de verificação metabólico inegável para criar pilhas ativadas do TM. É igualmente o ponto de verificação para as pilhas do naïve de T que estão encontrando o flagellin pela primeira vez.

Assim, Elson e os colegas supor essa activação de CD4-positive TM ou as pilhas do naïve de T por antígenos do flagellin, ao ao mesmo tempo fechar o ponto de verificação metabólico com o uso da inibição do mTOR, conduziriam à morte ou a uma ausência da resposta imune normal a um antígeno, que fosse chamado anergy. Estes efeitos compreendem duas porções do tratamento do triplo-perfurador, com terceiro ser indução de pilhas de Treg.

A activação foi alertada por um peptide sintético que tivesse repetições múltiplas de um resumo CBir1. Tal peptide pode selectivamente estimular pilhas de memória sem ativar uma resposta imune inata.

Para fechar o ponto de verificação metabólico, os pesquisadores de UAB usaram dois drogas, rapamycin e metformin existentes. Rapamycin inibe directamente o mTOR, e o metformin adiciona a essa inibição ativando uma quinase chamada AMPK que regula negativamente a actividade do mTOR.

Elson chama esta activação da pilha do tratamento com inibição metabólica concomitante do ponto de verificação, ou CAMCI.

A aplicação Parenteral de CAMCI nos ratos visou com sucesso as pilhas de T flagellin-específicas do microbiota CD4-positive, conduzindo à morte de célula T antígeno-específica significativa de CD4-positive, revelação danificada e reactivation danificado de respostas da memória de CD4-positive, e indução substancial de uma resposta da pilha de CD4-positive Treg. Impediu a colite no modelo do rato e teve efeitos inibitórios similares nas pilhas de T microbiota-flagellin-específicas de CD4-positive isoladas dos pacientes com doença de Crohn.

Para um tratamento futuro potencial dos pacientes com doença de Crohn, somente visar um único flagellin é pouco susceptível de ter muito efeito, Elson diz. “Pelo contrário, nós antecipamos o uso futuro de um peptide sintético do multi-resumo que contem resumos de célula T múltiplos do flagellin de CD4-positive para visar muitas pilhas microbiota-flagellin-reactivas de CD4-positive TM,” Elson disse. “Segundo a resposta de célula T serologic ou de CD4-positive a determinados antígenos do microbiota, esta aproximação de CAMCI podia ser costurada aos indivíduos com combinações diferentes de resumos como uma imunoterapia personalizada.”

Elson diz que prevê esta aproximação de CAMCI como uma terapia intermitente do pulso para manter a remissão nos pacientes com doença de Crohn.

E com autoantigen os resumos melhoram estudado no futuro, esta aproximação poderia ser expandida para tratar outras doenças inflamatórios ou auto-imunes tais como o tipo - 1 diabetes ou esclerose múltipla.”

Charles O. Elson, M.D., pesquisador de UAB

Em países desenvolvidos, três de cada 1.000 povos têm a doença de entranhas inflamatório. Seus formulários principais, a doença de Crohn e a colite ulcerosa, têm a morbosidade substancial e grandes custos de cuidados médicos, e nenhuma terapia actual altera a história natural destas doenças.

Source:
Journal reference:

Zhao, Q., et al. (2020) CD4+ T cell activation and concomitant mTOR metabolic inhibition can ablate microbiota-specific memory cells and prevent colitis. Science Immunology. doi.org/10.1126/sciimmunol.abc6373.