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Los investigadores demuestran el tratamiento preventivo potencial para la enfermedad de Crohn

Un tratamiento preventivo potencial para la enfermedad de Crohn, una forma del síndrome del intestino irritable, se ha demostrado al un modelo del ratón y usar las células de T inmune-reactivas de pacientes con la enfermedad de Crohn.

Esta investigación, llevada por la universidad de Alabama en el investigador Charles O. Elson, M.D., profesor de medicina de Birmingham, se centró en un subconjunto de células de T conocidas como memoria de T, o las células de TM. Los investigadores de UAB utilizaron un tratamiento del triple-punzón para quitar las células de TM y para aumentar el número de T regulador, o Treg, células. Ambos resultados podían prevenir colitis en un modelo del ratón de la transferencia del linfocito T, y tenían efectos inhibitorios similares sobre las células de T inmune-reactivas de CD4-positive aisladas de las muestras de sangre del paciente de la enfermedad de Crohn.

Estos resultados, Elson dice, soporta una inmunoterapia potencial para prevenir o para mejorar el síndrome del intestino irritable.

Un cierto fondo es necesario entender cómo y porqué el tratamiento del triple-punzón, que fue denunciado en la inmunología de la ciencia del gorrón, trabaja.

Los síndromes del intestino irritable resultan de una sobre-activación de la inmunorespuesta contra microbios de la tripa en ordenadores principal genético susceptibles. Un antígeno microbiano específico que causa esta sobre-reacción por las células efímeras del determinante de T es el flagellin, la proteína-subunidad de flagelos bacterianos, el largo cola-como las estructuras que giran como una hélice para hacer algún móvil bacteriano.

Un grupo de flagellins inmuno-dominantes es ésos de la familia de Lachnospiraceae, incluyendo CBir1; más que la mitad de los pacientes de la enfermedad de Crohn han elevado reactividad serológica a CBir1 y a los flagellins relacionados.

A diferencia de las células efímeras del determinante de T que actúan como soldados para ayudar a luchar infecciones, las células de memoria de T sirven como centinelas que recuerden un encuentro anterior con los flagellins. Están de larga duración y quietas, con un bajo del metabolismo. Si son reactivados por un encuentro fresco con los antígenos del flagellin, experimentan una transición metabólica profunda y se despliegan rápidamente en un gran número de células patógenas del determinante de T.

Este interruptor metabólico es controlado por una proteína de la transmisión de señales, mTOR, situado en la célula de TM.

Así, la activación del mTOR es necesaria para la extensión del linfocito T, haciéndole un punto de verificación metabólico ineludible para crear las células activadas de TM. Es también el punto de verificación para las células del naïve de T que están encontrando flagellin por primera vez.

Así pues, Elson y los colegas presumieron esa activación de CD4-positive TM o las células del naïve de T por los antígenos del flagellin, mientras que al mismo tiempo cerraban el punto de verificación metabólico con el uso de la inhibición del mTOR, darían lugar a la muerte o a una ausencia de la inmunorespuesta normal a un antígeno, que se llama anergy. Estos efectos comprenden dos porciones del tratamiento del triple-punzón, con tercer ser inducción de las células de Treg.

La activación fue incitada por un péptido sintetizado que tenía repeticiones múltiples de un epitopo CBir1. Tal péptido puede estimular selectivamente las células de memoria sin activar una inmunorespuesta natural.

Para cerrar el punto de verificación metabólico, los investigadores de UAB utilizaron dos drogas, rapamycin y metformin existentes. Rapamycin inhibe directamente el mTOR, y el metformin agrega a esa inhibición activando una cinasa llamada AMPK que regule negativo actividad del mTOR.

Elson llama esta activación de la célula del tratamiento con la inhibición metabólica concomitante del punto de verificación, o CAMCI.

El uso parenteral de CAMCI en ratones apuntó con éxito las células de T flagellin-específicas del microbiota CD4-positive, llevando al linfocito T importante de CD4-positive muerte antígeno-específica, revelado empeorado y reactivación empeorada de las reacciones de la memoria de CD4-positive, e inducción sustancial de una reacción de la célula de CD4-positive Treg. Previno colitis en el modelo del ratón y tenía efectos inhibitorios similares sobre las células de T microbiota-flagellin-específicas de CD4-positive aisladas de pacientes con la enfermedad de Crohn.

Para un tratamiento futuro potencial de pacientes con la enfermedad de Crohn, solamente el alcance de un único flagellin es poco probable tener mucho efecto, Elson dice. “En lugar de otro, anticipamos el uso futuro de un péptido sintetizado del multi-epitopo que contiene epitopos múltiples del flagellin del linfocito T de CD4-positive para apuntar muchas células microbiota-flagellin-reactivas de CD4-positive TM,” Elson dijo. “Dependiendo de la reacción serológica o de CD4-positive del linfocito T a ciertos antígenos del microbiota, esta aproximación de CAMCI se podía adaptar a los individuos con diversas combinaciones de epitopos como inmunoterapia personalizada.”

Elson dice que él preve esta aproximación de CAMCI como terapia intermitente del pulso para mantener la remisión en pacientes con la enfermedad de Crohn.

Y con autoantigen los epitopos mejoran estudiado en el futuro, esta aproximación se podría desplegar para tratar otras enfermedades inflamatorias o autoinmunes tales como diabetes del tipo 1 o esclerosis múltiple.”

Charles O. Elson, M.D., investigador de UAB

En países desarrollados, tres de cada 1.000 personas tienen síndrome del intestino irritable. Sus formas importantes, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, tienen morbosidad sustancial y costes de la asistencia médicos grandes, y ninguna terapia actual altera la historia natural de estas enfermedades.

Source:
Journal reference:

Zhao, Q., et al. (2020) CD4+ T cell activation and concomitant mTOR metabolic inhibition can ablate microbiota-specific memory cells and prevent colitis. Science Immunology. doi.org/10.1126/sciimmunol.abc6373.