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L'étude indique le rôle de la protéine SETD2 dans les cellules cancéreuses, la migration des cellules, et autophagy

SETD2 est une protéine réputée comme remodeleur de chromatine, un que les aides tournent des gènes mise en marche/arrêt en modifiant des protéines d'histone au noyau de la cellule.

Quand les chercheurs ont découvert que SETD2 est muté ou perdu dans plusieurs types de cancer, le plus couramment un type de cancer à cellules rénales appelé de cellules de cancer de rein, tout l'eyesCytoskeleton tourné vers le fonctionnement SETD2 au noyau de la cellule pour expliquer ces cancers.

En 2016, le laboratoire de M. Cheryl Walker, directeur du centre pour la santé environnementale de précision à l'université de Baylor du médicament, a effectué la découverte inattendue que SETD2 transforme non seulement des chromosomes dans le noyau mais également des microtubules du cytosquelette en dehors du noyau.

Le cytosquelette est un réseau dynamique des structures filetage filetage de protéine de liaison, y compris des filaments et des microtubules qui s'étendent dans toute la cellule. Il donne à une cellule sa forme et organisme interne et fournit le support mécanique qui permet à des cellules d'effectuer des rôles essentiels comme la division et le mouvement.

L'équipe de déambulateur a constaté que SETD2 étiquette des microtubules de cytosquelette avec un groupe méthylique. La perte de SETD2 a eu comme conséquence la distribution défectueuse des chromosomes et des problèmes avec la séparation des cellules de descendant pendant la division cellulaire.

Nos découvertes ont proposé que les défectuosités dans SETD2 pourraient non seulement affecter l'expression du gène mais fonctionnent également réglé par le cytosquelette, tel que le mouvement, la métastase, et le transfert, qui sont très importants pour des cellules cancéreuses. Nous nous sommes demandés si SETD2 pourrait viser d'autres protéines cytosquelettiques. »

M. Cheryl Walker, directeur du centre pour la santé environnementale de précision, université de Baylor de médicament

SETD2 fonctionne avec Huntingtin et actine pour régler la migration des cellules

Les protéines d'actine, qui forment les filaments du cytosquelette, sont restées à l'extérieur comme premier objectif pour SETD2. Deux papiers récents du laboratoire de déambulateur ont maintenant indiqué le rôle de SETD2 en modifiant le cytosquelette d'actine et ses implications pour deux rôles importants des cellules cancéreuses, de la migration des cellules, et d'autophagy.

Une des premières découvertes était que SETD2 agit l'un sur l'autre avec le cytosquelette d'actine et peut modifier l'actine en cellules ou dans les réactions utilisant les protéines épurées.

SETD2 ajoute trois groupes méthyliques à l'actine à un emplacement lysine-68 appelé. Intéressant, ils ont constaté que SETD2 a agi l'un sur l'autre avec deux autres protéines pour méthyler l'actine en cellules : Huntingtin (HTT) et l'adaptateur actine-grippant HIP1R.

Trimethylated lysine-68 règle la dynamique normale de l'actine, y compris la polymérisation et la dépolymérisation. La perturbation de l'association de SETD2-HTT-HIP1R a empêché la méthylation d'actine, a entraîné des défectuosités en dynamique d'actine et a nui la migration des cellules, un rôle important des cellules cancéreuses.

« Ces découvertes étaient très passionnantes parce que, à notre connaissance, personne n'avait vérifié la signification de l'interaction de SETD2-Huntingtin qui avait été connue pendant plus de deux décennies, » a dit d'abord et auteur Riyad Co-correspondant Navroz Seervai, un M.D./Ph.D. un stagiaire dans le programme de formation de scientifique médical qui a complété sa thèse de Ph.D. dans le laboratoire de déambulateur.

« Il y avait une liste limitée de papiers au sujet de participation de Huntingtin dans la dynamique et la migration des cellules d'actine, mais assez pour poursuivre le lien de SETD2-Huntingtin-actin. »

Ensemble, ces caractéristiques ont fourni une compréhension neuve de la façon dont les défectuosités dans SETD2 et HTT peuvent piloter la maladie par l'intermédiaire de perturber la méthylation et les défectuosités cytosquelettiques dans la migration des cellules. Les chercheurs pouvaient également manipuler l'axe de SETD2-HTT-actin pour prouver que les changements de la migration des cellules sont spécifiques à cet objectif neuf de SETD2 (actine) plutôt qu'à la chromatine ou aux microtubules.

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Un rôle pour SETD2 dans autophagy

Le groupe a également exploré l'influence de SETD2 sur autophagy, d'une utilisation de cellules de mécanisme de retirer les composantes inutiles ou dysfonctionnelles.

Le « laboratoire de M. Walker's a une vaste expérience et des compétences dans l'étude autophagy, » Seervai a dit. « Il y avait toujours un soupçon que SETD2 pourrait être impliqué dans ce procédé, mais il n'avait pas été vérifié. Ce projet a décollé une fois que nous effectuions les premières expériences regardant les bornes autophagy et trouvions des différences entre les cellules avec SETD2 fonctionnel et ceux sans lui. »

Car ils avaient trouvé quand étudiant la migration des cellules, perturbant la capacité de SETD2 de méthyler l'actine à lysine-68 entraîné déserte dans la polymérisation d'actine. Dans la polymérisation autophagy et abrupte d'actine a modifié l'interaction de l'actine avec une autre protéine WHAMM appelé.

Comme résultat, les cellules ont eu des défectuosités autophagy. De manière significative, il n'y avait aucun changement de l'expression d'aucun gène lié autophagy, autre proposant un rôle pour la modification du cytosquelette SETD2 plutôt que son fonctionnement de chromatine.

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Un inducteur rapidement croissant de biologie cellulaire

Des « modifications d'actine, telles que l'ajout des groupes méthyliques décrits ici, ont été convenablement aboubées « la Cendrillon du cytosquelette » et seulement maintenant sont identifiées en tant que régulateurs principaux de dynamique de cytosquelette, » Seervai a dit.

« Mais nos découvertes et ceux d'autres groupes changent ce point de vue. Plus de chercheurs montrent un intérêt dans cet aspect neuf de règlement de cytosquelette et nous anticipons des découvertes neuves se dirigeant aux traitements neufs potentiels pour des conditions concernant des défectuosités de cytosquelette. »

Seervai était également impliqué en dispensant un sous-groupe d'intérêt particulier contacts virtuels de cellules d'ASCB/EMBO aux bio 2020 sur des modifications goujon-de translation du cytosquelette, y compris l'actine et le tubulin.

« Nous avons eu presque 300 personnes, y compris le président d'ASCB, à notre séance cette année. De ce que j'ai entendu, c'est un signe que les choses ont tourné un coin pour l'inducteur depuis qu'une telle séance a été la première fois dispensée il y a plusieurs années. »

Source:
Journal reference:

Seervai, R. N. H., et al. (2020) The Huntingtin-interacting protein SETD2/HYPB is an actin lysine methyltransferase. Science Advances. doi.org/10.1126/sciadv.abb7854.