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Lo studio rivela il ruolo di proteina SETD2 nelle cellule tumorali, nella migrazione delle cellule e in autophagy

SETD2 è una proteina ben nota come impresa di ristrutturazione della cromatina, una che aiuta i geni di giro inserita/disinserita modificando le proteine dell'istone nel nucleo della cella.

Quando i ricercatori hanno scoperto che SETD2 è mutato o perso in parecchi tipi del cancro, un tipo di cancro del rene ha chiamato il comunemente il cancro del rene della chiaro-cella, tutto il eyesCytoskeleton girato verso la funzione SETD2 nel nucleo della cella per spiegare questi cancri.

Nel 2016, il laboratorio del Dott. Cheryl Walker, Direttore del centro per la salute ambientale di precisione all'istituto universitario di Baylor di medicina, ha fatto la scoperta inattesa che SETD2 non solo ricostruisce i cromosomi nel nucleo ma anche in microtubuli del citoscheletro fuori del nucleo.

Il citoscheletro è una rete dinamica delle strutture del tipo di thread della proteina di collegamento, compreso i filamenti e microtubuli che estendono in tutto la cella. Dà ad una cella la sue forma ed organizzazione interna e fornisce il supporto meccanico che permette alle celle di espletare le funzioni essenziali come divisione e movimento.

Il gruppo del camminatore ha trovato che SETD2 etichetta i microtubuli del citoscheletro con un gruppo metilico. La perdita di SETD2 ha provocato la consegna difettosa dei cromosomi e dei problemi con la separazione di cellule figlie durante la divisione cellulare.

I nostri risultati hanno suggerito che i difetti in SETD2 potrebbero non solo pregiudicare l'espressione genica ma egualmente funzionasse controllato dal citoscheletro, quali movimento, la metastasi e la migrazione, che sono molto importanti per le cellule tumorali. Ci siamo domandati se SETD2 potrebbe mirare ad altre proteine citoscheletriche.„

Dott. Cheryl Walker, Direttore del centro per la salute ambientale di precisione, istituto universitario di Baylor di medicina

SETD2 funziona con Huntingtin ed actina per regolamentare la migrazione delle cellule

Le proteine dell'actina, che formano i filamenti del citoscheletro, hanno partecipato fuori come un obiettivo principale per SETD2. Due documenti recenti dal laboratorio del camminatore ora hanno rivelato il ruolo di SETD2 nella modificazione il citoscheletro dell'actina e delle sue implicazioni per due funzioni importanti delle cellule tumorali, della migrazione delle cellule e di autophagy.

Uno dei primi risultati era che SETD2 interagisce con il citoscheletro dell'actina e può modificare l'actina in celle o nelle reazioni facendo uso delle proteine depurative.

SETD2 aggiunge tre gruppi metilici ad actina ad una posizione chiamata lysine-68. Interessante, hanno trovato che SETD2 ha interagito con altre due proteine per metilare l'actina in celle: Huntingtin (HTT) ed il convertitore HIP1R dell'actina-associazione.

Trimethylated lysine-68 regolamenta la dinamica normale di actina, compreso polimerizzazione e la depolimerizzazione. L'interruzione dell'associazione di SETD2-HTT-HIP1R ha inibito la metilazione dell'actina, ha causato i difetti nella dinamica dell'actina ed ha alterato la migrazione delle cellule, una funzione importante delle cellule tumorali.

“Questi risultati erano molto emozionanti perché, a nostra conoscenza, nessuno aveva studiato il significato dell'interazione di SETD2-Huntingtin che era stata conosciuta per oltre due decadi,„ ha detto in primo luogo e l'autore Riyad co-corrispondente Navroz Seervai, un M.D./Ph.D. uno studente nel programma di formazione dello scienziato medico che ha completato la sua tesi di Ph.D. nel laboratorio del camminatore.

“C'erano una lista limitata dei documenti circa la partecipazione di Huntingtin alla dinamica dell'actina ed alla migrazione delle cellule, ma abbastanza per perseguire la connessione di SETD2-Huntingtin-actin.„

Insieme, questi dati hanno fornito una nuova comprensione di come i difetti in SETD2 e in HTT possono determinare la malattia via l'interruzione la metilazione e dei difetti citoscheletrici nella migrazione delle cellule. I ricercatori egualmente potevano manipolare l'asse di SETD2-HTT-actin per indicare che i cambiamenti nella migrazione delle cellule sono specifici a questo nuovo obiettivo di SETD2 (actina) piuttosto che a cromatina o ai microtubuli.

Legga tutti circa questo lavoro negli avanzamenti di scienza del giornale.

Un ruolo per SETD2 in autophagy

Il gruppo egualmente ha esplorato l'influenza di SETD2 su autophagy, di un uso delle cellule del meccanismo eliminare le componenti inutili o disfunzionali.

“Il laboratorio del Dott. Walker ha gli estesi antecedenti e competenza in autophagy,„ Seervai ha detto. “C'era sempre un sospetto che SETD2 potrebbe partecipare a questo trattamento, ma non era stato provato. Questo progetto ha sceso la terra una volta che eseguissimo gli esperimenti iniziali che esaminano gli indicatori autophagy e trovassimo le differenze fra le celle con SETD2 funzionale e quelle senza.„

Poichè avevano trovato quando studiando la migrazione delle cellule, interrompente la capacità di SETD2 di metilare l'actina a lysine-68 causato diserta nella polimerizzazione dell'actina. Nella polimerizzazione autophagy e interrotta dell'actina ha alterato l'interazione dell'actina con un'altra proteina chiamata WHAMM.

Di conseguenza, le celle hanno avute difetti autophagy. Significativamente, non c'erano cambiamenti nell'espressione di tutti i geni in relazione con autophagy, ulteriore suggerendo un ruolo per modifica del citoscheletro SETD2 piuttosto che la sua funzione della cromatina.

Trovi tutti i dettagli di questo lavoro nel giornale comunicazioni biochimiche e biofisiche della ricerca.

Un campo rapido crescente di biologia cellulare

“Le modifiche dell'actina, quale l'aggiunta dei gruppi metilici descritti qui, a proposito sono state definite “Cenerentola del citoscheletro„ e soltanto ora stanno riconoscende come regolatori chiave della dinamica del citoscheletro,„ Seervai ha detto.

“Ma i nostri risultati e quelli di altri gruppi stanno cambiando questa prospettiva. Più ricercatori stanno esprimendo l'interesse in questo nuovo aspetto del regolamento del citoscheletro e prevediamo le nuove scoperte che indichiamo alle nuove terapie potenziali per le circostanze che comprendono i difetti del citoscheletro.„

Seervai egualmente è stato compreso nell'organizzazione del sottogruppo di interesse speciale alla riunione virtuale bio- 2020 delle cellule di ASCB/EMBO sulle modifiche post-di traduzione del citoscheletro, compreso actina e tubulina.

“Abbiamo avuti quasi 300 persone, compreso il Presidente di ASCB, alla nostra sessione questo anno. Da cui ho sentito, questo è un segno che le cose hanno girato un angolo per il campo da quando una tal sessione in primo luogo è stata organizzata parecchi anni fa.„

Source:
Journal reference:

Seervai, R. N. H., et al. (2020) The Huntingtin-interacting protein SETD2/HYPB is an actin lysine methyltransferase. Science Advances. doi.org/10.1126/sciadv.abb7854.