Aviso: Esta página é uma tradução automática da página original em inglês. Por favor note uma vez que as traduções são geradas por máquinas, não tradução tudo será perfeita. Este site e suas páginas da Web destinam-se a ler em inglês. Qualquer tradução deste site e suas páginas da Web pode ser imprecisas e imprecisos no todo ou em parte. Esta tradução é fornecida como uma conveniência.

O estudo revela o papel da proteína SETD2 nas células cancerosas, na migração da pilha, e em autophagy

SETD2 é uma proteína conhecida como uma empresa de reestruturação da cromatina, uma que ajuda os genes da volta de ligar/desligar alterando proteínas do histone no núcleo da pilha.

Quando os pesquisadores descobriram que SETD2 está transformado ou perdido em diversos tipos do cancro, o mais geralmente um tipo de cancro do rim chamou a claro-pilha carcinoma renal da pilha, todo o eyesCytoskeleton girado para a função SETD2 no núcleo da pilha para explicar estes cancros.

Em 2016, o laboratório do Dr. Cheryl Caminhante, director do centro para a saúde ambiental da precisão na faculdade de Baylor da medicina, fez a descoberta inesperada que SETD2 remodela não somente cromossomas no núcleo mas igualmente em microtubules do cytoskeleton fora do núcleo.

O cytoskeleton é uma rede dinâmica da proteína da ligação rosca-como estruturas, incluindo filamentos e os microtubules que estendam durante todo a pilha. Dá a uma pilha suas forma e organização interna e fornece o apoio mecânico que permite pilhas de realizar funções essenciais como a divisão e o movimento.

A equipe do caminhante encontrou que SETD2 etiqueta microtubules do cytoskeleton com um grupo metílico. A perda de SETD2 conduziu à entrega defeituosa dos cromossomas e dos problemas com a separação de pilhas de filha durante a divisão de pilha.

Nossos resultados sugeriram que os defeitos em SETD2 não poderiam somente afectar a expressão genética mas igualmente funcionassem controlado pelo cytoskeleton, tal como o movimento, a metástase, e a migração, que são muito importantes para células cancerosas. Nós quisemos saber se SETD2 pôde visar outras proteínas cytoskeletal.”

Dr. Cheryl Caminhante, director do centro para a saúde ambiental da precisão, faculdade de Baylor da medicina

SETD2 trabalha com Huntingtin e actínio para regular a migração da pilha

As proteínas do actínio, que formam os filamentos do cytoskeleton, estiveram para fora como um alvo principal para SETD2. Dois papéis recentes do laboratório do caminhante têm revelado agora o papel de SETD2 em alterar o cytoskeleton do actínio e suas implicações para duas funções importantes das células cancerosas, da migração da pilha, e de autophagy.

Um dos primeiros resultados era que SETD2 interage com o cytoskeleton do actínio e pode alterar o actínio nas pilhas ou nas reacções usando proteínas refinadas.

SETD2 adiciona três grupos metílicos ao actínio em um lugar chamado lysine-68. Interessante, encontraram que SETD2 interagiu com outras duas proteínas para misturar o actínio nas pilhas: Huntingtin (HTT) e o adaptador actínio-obrigatório HIP1R.

Trimethylated lysine-68 regula a dinâmica normal do actínio, incluindo a polimerização e o depolymerization. Interromper a associação de SETD2-HTT-HIP1R inibiu o methylation do actínio, causou defeitos na dinâmica do actínio e danificou a migração da pilha, uma função importante das células cancerosas.

“Estes resultados eram muito emocionantes porque, ao nosso conhecimento, ninguém tinha investigado o significado da interacção de SETD2-Huntingtin que tinha sido sabida por mais de duas décadas,” disse primeiramente e autor Riyad co-correspondente Navroz Seervai, um M.D./Ph.D. um estudante no programa de formação do cientista médico que terminou sua tese do Ph.D. no laboratório do caminhante.

“Havia uma lista limitada de papéis sobre a participação de Huntingtin na dinâmica do actínio e na migração da pilha, mas bastante para levar a cabo a conexão de SETD2-Huntingtin-actin.”

Junto, estes dados forneceram uma compreensão nova de como os defeitos em SETD2 e em HTT podem conduzir a doença através de interromper o methylation e defeitos cytoskeletal na migração da pilha. Os pesquisadores igualmente podiam manipular a linha central de SETD2-HTT-actin para mostrar que as mudanças na migração da pilha são específicas a este alvo novo de SETD2 (actínio) um pouco do que à cromatina ou aos microtubules.

Leia tudo sobre este trabalho nos avanços da ciência do jornal.

Um papel para SETD2 em autophagy

O grupo igualmente explorou a influência de SETD2 em autophagy, de um uso das pilhas do mecanismo remover os componentes desnecessários ou disfuncionais.

Do “o laboratório Dr. Caminhante tem um fundo extensivo e experiência no estudo autophagy,” Seervai disse. “Havia sempre uma suspeita que SETD2 pôde ser envolvido neste processo, mas não tinha sido testado. Este projecto saiu a terra uma vez que nós executamos as experiências iniciais que olham marcadores autophagy e encontramos diferenças entre pilhas com SETD2 funcional e aquelas sem ele.”

Porque tinham encontrado quando estudando a migração da pilha, interrompendo a capacidade de SETD2 para misturar o actínio em lysine-68 causado defects na polimerização do actínio. Na polimerização autophagy, interrompida do actínio alterou a interacção do actínio com uma outra proteína chamada WHAMM.

Em conseqüência, as pilhas tiveram defeitos autophagy. Significativamente, não havia nenhuma mudança na expressão de nenhuns genes autophagy-relacionados, mais adicional sugerindo um papel para a alteração do cytoskeleton SETD2 um pouco do que sua função da cromatina.

Encontre todos os detalhes deste trabalho no jornal comunicações bioquímicas e biofísicas da pesquisa.

Um campo ràpida crescente da biologia celular

Do “as alterações actínio, tais como a adição de grupos metílicos descritos aqui, foram dubladas aptly “a Cinderella do cytoskeleton” e estão sendo reconhecidas somente agora como os reguladores chaves da dinâmica do cytoskeleton,” Seervai disse.

“Mas nossos resultados e aqueles de outros grupos estão mudando esta perspectiva. Mais pesquisadores estão expressando o interesse neste aspecto novo do regulamento do cytoskeleton e nós antecipamos descobertas novas que apontamos em terapias novas potenciais para as circunstâncias que envolvem defeitos do cytoskeleton.”

Seervai foi envolvido igualmente em organizar um subgrupo do interesse especial na reunião bio 2020 virtual da pilha de ASCB/EMBO sobre alterações cargo-translational do cytoskeleton, incluindo o actínio e o tubulin.

“Nós tivemos quase 300 povos, incluindo o presidente de ASCB, em nossa sessão este ano. De o que eu me ouvi, este é um sinal que as coisas giraram um canto para o campo desde que tal sessão foi organizada primeiramente diversos anos há.”

Source:
Journal reference:

Seervai, R. N. H., et al. (2020) The Huntingtin-interacting protein SETD2/HYPB is an actin lysine methyltransferase. Science Advances. doi.org/10.1126/sciadv.abb7854.