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El estudio revela el papel de la proteína SETD2 en células cancerosas, la migración de la célula, y autophagy

SETD2 es una proteína bien conocida como remodelador de la cromatina, uno que ayude a los genes del giro con./desc. modificando las proteínas de la histona en el núcleo de la célula.

Cuando los investigadores descubrieron que SETD2 es transformado o perdido en varios tipos del cáncer, lo más común posible un tipo de cáncer del riñón llamó la sin obstrucción-célula carcinoma renal de la célula, todo el eyesCytoskeleton girado hacia la función SETD2 en el núcleo de la célula para explicar estos cánceres.

En 2016, el laboratorio del Dr. Cheryl Walker, director del centro para las higienes ambientales de la precisión en la universidad de Baylor del remedio, hizo el descubrimiento inesperado que SETD2 no sólo remodela los cromosomas en el núcleo pero también los microtubules del citoesqueleto fuera del núcleo.

El citoesqueleto es una red dinámica de la proteína de la ligadura rosca-como las estructuras, incluyendo filamentos y los microtubules que extienden en la célula. Da a célula su forma y organización interna y proporciona el apoyo mecánico que permite a las células realizar funciones esenciales como la división y el movimiento.

Las personas del caminante encontraron que SETD2 marca microtubules del citoesqueleto con etiqueta con un grupo metílico. La baja de SETD2 dio lugar al lanzamiento defectuoso de cromosomas y de problemas con la separación de células de hija durante la división celular.

Nuestras conclusión sugirieron que los defectos en SETD2 podrían no sólo afectar a la expresión génica pero también funcionen controlado por el citoesqueleto, tal como movimiento, metástasis, y migración, que son muy importantes para las células cancerosas. Nos preguntábamos si SETD2 pudo apuntar otras proteínas citoesqueléticas.”

El Dr. Cheryl Walker, director del centro para las higienes ambientales de la precisión, universidad de Baylor del remedio

SETD2 trabaja con Huntingtin y actinia para regular la migración de la célula

Las proteínas de la actinia, que forman los filamentos del citoesqueleto, se destacaban como objetivo primero para SETD2. Dos papeles recientes del laboratorio del caminante ahora han revelado el papel de SETD2 en la modificación del citoesqueleto de la actinia y de sus implicaciones para dos funciones importantes de células cancerosas, de la migración de la célula, y de autophagy.

Una de las primeras conclusión era que SETD2 obra recíprocamente con el citoesqueleto de la actinia y puede modificar la actinia en células o en reacciones usando las proteínas purificadas.

SETD2 agrega a tres grupos metílicos a la actinia en una situación llamada lysine-68. Interesante, encontraron que SETD2 obró recíprocamente con dos otras proteínas para desnaturalizar la actinia en células: Huntingtin (HTT) y el adaptador actinia-obligatorio HIP1R.

Trimethylated lysine-68 regula la dinámica normal de la actinia, incluyendo la polimerización y el despolimerización. Romper la asociación de SETD2-HTT-HIP1R inhibió la metilación de la actinia, causó defectos en dinámicas de la actinia y empeoró la migración de la célula, una función importante de células cancerosas.

“Estas conclusión eran muy emocionantes porque, a nuestro conocimiento, nadie había investigado la significación de la acción recíproca de SETD2-Huntingtin que había sido sabida por más de dos décadas,” dijo primero y autor Riyad co-correspondiente Navroz Seervai, un M.D./Ph.D. un estudiante en el programa de entrenamiento del científico médico que terminó su tesis del Ph.D. en el laboratorio del caminante.

“Había un filete limitado de papeles sobre la implicación de Huntingtin en dinámica de la actinia y la migración de la célula, pero suficiente para perseguir la conexión de SETD2-Huntingtin-actin.”

Junto, estos datos ofrecieron una nueva comprensión de cómo los defectos en SETD2 y HTT pueden impulsar enfermedad vía romper la metilación y defectos citoesqueléticos en la migración de la célula. Los investigadores también podían manipular el eje de SETD2-HTT-actin para mostrar que los cambios en la migración de la célula son específicos a este nuevo objetivo de SETD2 (actinia) bastante que a la cromatina o a los microtubules.

Lea todos sobre este trabajo en los avances de la ciencia del gorrón.

Un papel de SETD2 en autophagy

El grupo también exploró la influencia de SETD2 en autophagy, de un uso de las células del mecanismo de quitar componentes innecesarios o disfuncionales.

El “laboratorio del Dr. Walker's tiene una amplia experiencia y experiencia en estudiar autophagy,” Seervai dijo. “Había siempre una sospecha que SETD2 se pudo implicar en este proceso, pero no había sido probado. Este proyecto consiguió de la tierra una vez que realizamos los experimentos iniciales que observaban marcadores autophagy y encontramos diferencias entre las células con SETD2 funcional y ésas sin él.”

Pues habían encontrado cuando estudiaban la migración de la célula, rompiendo capacidad de SETD2 de desnaturalizar la actinia en lysine-68 causado deserta en la polimerización de la actinia. En la polimerización autophagy, rota de la actinia alteró la acción recíproca de la actinia con otra proteína llamada WHAMM.

Como consecuencia, las células tenían defectos autophagy. Importante, no había cambios en la expresión de ningunos genes autophagy-relacionados, más futura sugiriendo un papel de la modificación del citoesqueleto SETD2 bastante que su función de la cromatina.

Encuentre todos los detalles de este trabajo en el gorrón las comunicaciones bioquímicas y biofísicas de la investigación.

Un campo rápidamente cada vez mayor de la biología celular

Las “modificaciones de la actinia, tales como la adición de los grupos metílicos descritos aquí, conveniente se han aparado “la Cenicienta del citoesqueleto” y ahora se están reconociendo solamente como reguladores dominantes de las dinámicas del citoesqueleto,” Seervai dijo.

“Solamente nuestras conclusión y las de otros grupos están cambiando esta perspectiva. Más investigadores están expresando interés en este nuevo aspecto de la regla del citoesqueleto y anticipamos nuevos descubrimientos que apuntan en las nuevas terapias potenciales para las condiciones que implican defectos del citoesqueleto.”

Seervai también estuvo implicado en la ordenación de un subgrupo del interés especial en la reunión virtual bio 2020 de la célula de ASCB/EMBO sobre las modificaciones poste-de translación del citoesqueleto, incluyendo la actinia y el tubulin.

“Teníamos casi 300 personas, incluyendo el presidente de ASCB, en nuestra sesión este año. De lo que he oído, esto es un signo que las cosas han girado una esquina para el campo desde que tal sesión primero fue ordenada hace varios años.”

Source:
Journal reference:

Seervai, R. N. H., et al. (2020) The Huntingtin-interacting protein SETD2/HYPB is an actin lysine methyltransferase. Science Advances. doi.org/10.1126/sciadv.abb7854.