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Mistérios da resolução dos pesquisadores sobre a função da proteína desilêncio da chave

Um debate longo sobre como uma proteína desilêncio importante identifica seus alvos foi resolvido por pesquisadores no Hospital Geral de Massachusetts (MGH). Seus resultados, relatados na biologia estrutural e molecular da natureza, igualmente explicam determinados mistérios sobre o comportamento desta proteína, conhecido como o complexo repressivo 2 de Polycomb (PRC2).

As ajudas PRC2 regulam se os genes são activos (“sobre) ou silenciosos ("OFF"). O papel de PRC2 no silêncio do gene é crítico durante todo o tempo, da formação do embrião à idade avançada. Por exemplo, PRC2 determina se os genes que suprimem o crescimento de tumores malignos estão girados de ligar/desligar, que lhe fez o foco das companhias farmacéuticas que desenvolvem drogas anticancerosas.

Mas um mistério sobre PRC2 permaneceu não-resolvido por anos: Como era o alvo capaz da proteína genes do específico? Uma descoberta principal ocorreu em 2008, quando uma equipe conduziu pelo Lee de Jeannie, DM, PhD, um investigador no departamento da biologia molecular em MGH, propor que o RNA actuasse um recruta para PRC2. O RNA (ou ácido ribonucléico) são uma molécula similar ao ADN que é encontrado nas pilhas. O RNA é geralmente um mensageiro que façam os ADN que oferecem soletrando para fora o código para fazer proteínas, mas que não está o caso aqui. Um pouco, o Lee e seus colegas demonstraram que o RNA actua como “um agente livre” esse ligamentos a PRC2. O RNA visa então PRC2 a um gene específico a fim silenciá-lo.

Após o Lee e os seus colegas relatou sua descoberta, dúzias de outros papéis foram publicados subseqüentemente que apoiaram a teoria que o RNA recruta PRC2 como uma etapa necessária no silêncio do gene. Contudo, os estudos de diversos laboratórios proeminentes desafiaram estes resultados, conduzindo a um debate em curso e frequentemente-caloroso sobre o relacionamento entre PRC2 e RNA. Estes críticos questionaram a descoberta do Lee em duas terras:

  • PRC2 não é específico e pode ligar com todo o RNA (alguns cientistas notaram que a proteína é “promíscuo”), sugerindo que o RNA não possa ser um factor em visar PRC2 para o silêncio do gene.
  • A interacção entre PRC2 e RNA ocorre frequentemente nos genes que são activos, uma indicação que este relacionamento não é importante para silenciar genes específicos.

O estudo novo resolve ambas as críticas. No primeiro caso, explica o Lee, pensam de PRC2 como uma letra que precise de ser entregada por um portador de correio, mas falta um endereço. Como o portador de correio sabe onde o entregar - isto é, que o que é o “endereço” do gene a ser visado silenciando? “O endereço é escrito no RNA,” diz o Lee. O “RNA é uma cópia exacta do ADN, onde nossos genes são codificados.” O Lee e seus colegas identificaram “motivos,” ou as seqüências originais no RNA, que permitem que seja reconhecido por PRC2. O RNA “endereço” guia então PRC2 a um lugar específico do gene. Esta possibilidade tinha sido propor no passado, mas o Lee e sua equipe derramam agora a luz nova em como os motivos fazem interacções específicas possíveis entre PRC2 e RNA que permitem a escolha de objectivos.

O Lee usa uma outra analogia para explicar porque PRC2 e RNA frequentemente interactivos nos genes que não são silenciados. No passado, as ampolas podiam somente ser giradas de ligar/desligar, mas a invenção do interruptor mais não ofuscante permitido eles moldar a luz macia ou brilhante. Igualmente, os genes não são girados sempre completamente de ligar/desligar, e PRC2 actua como um interruptor mais não ofuscante.

Nós estamos dizendo que os genes estão “ligada, “mas somente rendendo a luz não ofuscante. Se você levou embora a interacção do Polycomb-RNA, os genes girariam acima e brilhariam brilhantemente.”

Lee, autor superior, professor, genética, Faculdade de Medicina de Harvard

Reconciliando disputas passadas sobre como PCR2 interage com o RNA, diz o Lee, este modelo unificado novo avança a ciência básica e fornece introspecções inestimáveis para reveladores da terapêutica nova.

Source:
Journal reference:

Rosenberg, M., et al. (2021) Motif-driven interactions between RNA and PRC2 are rheostats that regulate transcription elongation. Nature Structural & Molecular Biology. doi.org/10.1038/s41594-020-00535-9.