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Anticorpi di neutralizzazione influenzati soltanto da alcune mutazioni al dominio dell'ricevitore-associazione SARS-CoV-2

In un documento recente della pubblicazione preliminare del bioRxiv*, ricercatori degli Stati Uniti mappati dettagliatamente come le mutazioni al dominio dell'ricevitore-associazione (RBD) del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo hanno pregiudicato l'associazione dell'anticorpo in siero umano convalescente - e rivelatore che è influenzato dalle mutazioni soltanto ad una manciata di epitopi dominanti.

Studio: Mappatura completa delle mutazioni al dominio dell
Studio: Mappatura completa delle mutazioni al dominio dell'ricevitore-associazione SARS-CoV-2 che pregiudicano il riconoscimento dagli anticorpi umani policlonali del siero. Credito di immagine: NIAID

Gli anticorpi di neutralizzazione contro la glicoproteina del SARS-CoV-2, un agente causativo della punta della pandemia in corso di malattia di coronavirus (COVID-19), sono veduti come componenti della protezione contro l'infezione sia in esseri umani che in animali. Eppure, sappiamo che altri coronaviruses umani subiscono i cambiamenti evolutivi che possono erodere tale immunità.

Tale evoluzione antigenica è richiesta tramite la selezione positiva per le mutazioni nella glicoproteina virale della punta - specialmente nelle regioni che sono implicate in associazione del ricevitore. Quindi, per rintracciare i simili avvenimenti in SARS-CoV-2, è chiave valutare che le mutazioni virali hanno il più grande impatto su immunità policlonale umana dell'anticorpo.

Tuttavia, gli studi intrapresi finora hanno fornito una visualizzazione incompleta di tutte le mutazioni possibili, in modo da siamo lasciati basicamente senza la descrizione completa degli effetti possibili delle mutazioni virali sul riconoscimento dagli anticorpi policlonali nei sieri umani.

In questo nuovo studio, un gruppo di ricerca piombo dal Dott. Allison che J. Greaney dall'università di Washington a Seattle ha deciso di mappare completamente come tutte le mutazioni dell'amminoacido al RBD della glicoproteina della punta SARS-CoV-2 pregiudicano l'associazione dagli anticorpi del plasma in persone che hanno avute COVID-19.

Regioni del RBD dove le mutazioni hanno diminuito forte legare dagli anticorpi in sieri raccolti da 11 persona. L
Regioni del RBD dove le mutazioni hanno diminuito forte legare dagli anticorpi in sieri raccolti da 11 persona. L'effetto totale delle mutazioni ad ogni sito (somma delle frazioni di fuga) è aggettato sulla struttura del RBD (PDB 6M0J), con bianco che non indica effetto delle mutazioni a quei sito e rosso che indicano una grande riduzione in associazione dell'anticorpo. Due visualizzazioni del RBD sono indicate: la superficie del RBD che è sepolto “giù„ nella conformazione e la superficie che è esposta sempre ed accessibile (pareti et al., 2020; Wrapp et al., 2020). (A) Per alcune persone (caratterizzate dall'oggetto B), associazione dell'anticorpo è diminuito principalmente dalle mutazioni nella cresta dell'ricevitore-associazione, specialmente ai siti F456 e E484. (B) per alcune persone (caratterizzate dall'oggetto G), associazione dell'anticorpo è diminuito forte dalle mutazioni nel ciclo 443-450 del RBM oltre alla cresta dell'ricevitore-associazione. (C) per alcune persone (caratterizzate dall'oggetto J), associazione dell'anticorpo è influenzato dalle mutazioni nell'epitopo di memoria RBD intorno al sito P384. (D) campioni a partire dall'altra caduta di otto persone in una delle tre classi dettagliate in comitati (A) a (C). Per i comitati (A) a (D), il disgaggio di coloritura bianco--rosso è collocato per misurare lo stesso intervallo dei limiti dell'asse y per quel siero nella figura 2. (E) le mutazioni in due regioni di superficie importanti (l'epitopo S309 ed i siti vicino a E465) non pregiudicano forte l'associazione dell'anticorpo del siero per c'è ne degli oggetti. È indicata una rappresentazione di superficie del RBD, con i 3 epitopi policlonali del siero colorata come nella figura 2. L'epitopo S309 e la regione vicino a E465 (“toppa E465 ") sono indicati nel rosa e nel marrone rossiccio. ACE2 è indicato in una rappresentazione grigio scuro del fumetto.

Studi completi dell'associazione

In breve, i ricercatori hanno caratterizzato gli anticorpi del siero da 35 campioni del plasma, che sono stati raccolti longitudinalmente da 17 persone differenti di SARS-CoV-2-infected circa 1 - 3 mesi dopo il loro inizio di sintomo. le perle RBD-coniugate sono state usate per vuotare gli anticorpi dell'RBD-associazione e l'attività di neutralizzazione è stata confrontata prima e dopo tale svuotamento.

Poi hanno valutato come lo svuotamento degli anticorpi dell'RBD-associazione ha pregiudicato il siero totale che lega al ectodomain della glicoproteina della punta ma egualmente hanno misurato come ha pregiudicato la neutralizzazione delle particelle lentiviral pseudotyped con la variante G614 della glicoproteina della punta SARS-CoV-2.

Ancora, completamente alle mutazioni della mappa RBD che hanno la tendenza a diminuire legare dagli anticorpi policlonali del siero, i ricercatori hanno ampliato una tecnica di rilevamento profondo-mutational precedentemente utilizzata per segnare le mutazioni con esattezza che eludono l'associazione dagli anticorpi monoclonali.

Per le analisi con le particelle lentiviral della punta-pseudotyped, le mutazioni con gli effetti sostanziali sull'associazione dell'anticorpo del siero (secondo mappare) sono state selezionate, mentre le mutazioni presenti negli sforzi di circolazione di SARS-CoV-2 sono state date la priorità a.

Mutazioni in tre epitopi importanti

Questo studio ha indicato che legare dagli anticorpi policlonali del siero è influenzato dalle mutazioni che sorgono in tre epitopi principali nel RBD della glicoproteina della punta; tuttavia, una variazione sostanziale nell'impatto delle mutazioni è stata notata, sia fra le persone che presso la stessa persona durante un tempo di periodo.

Ma malgrado tale eterogeneità, le mutazioni che diminuiscono sostanzialmente l'associazione dell'anticorpo sono state trovate il più spesso appena ad alcuni siti nel motivo dell'ricevitore-associazione del RBD. Il sito preminente era E484, dove la neutralizzazione da determinati sieri è stata diminuita più 10 volte da parecchie mutazioni - compreso quella negli stirpi virali emergenti nel Brasile e nel Sudafrica.

Un altro epitopo principale è stato concentrato basicamente sul ciclo costituito dai residui dell'amminoacido 443-450 nel motivo dell'ricevitore-associazione del RBD, con le mutazioni in questo epitopo che pregiudica a volte forte la neutralizzazione dell'anticorpo del siero. Un terzo epitopo, distale dal motivo dell'ricevitore-associazione, ha avuto effetti molto più leggeri.

Implicazioni per sorveglianza e vaccinologia

“Il forte contributo degli anticorpi dell'RBD-associazione a neutralizzazione del siero dimostra quello che mappa le mutazioni che sfuggono a questi anticorpi sono cruciali per la comprensione del potenziale per evoluzione antigenica SARS-CoV-2„, dicono gli autori di studio in questo documento del bioRxiv.

La natura completa di questo tipo di mappatura dello sforzo apre la porta per la valutazione in corso (cioè, sorveglianza) di cui le mutazioni di circolazione di RBD expectedly avranno il più grande impatto su immunità umana, ma egualmente delucida le più vaste funzionalità di immunità dell'anticorpo relative ad evoluzione SARS-CoV-2.

Tutto il questo rappresenta un'area importante per la ricerca futura, poichè dobbiamo capire come le mutazioni virali urtano l'immunità vaccino-suscitata. Successivamente, questa conoscenza può essere usata per adattare i vaccini che sono piuttosto robusti ad evoluzione antigenica virale.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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