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Anticuerpos de la neutralización afectados por solamente algunas mutaciones al dominio receptor-obligatorio SARS-CoV-2

En un papel reciente de la prueba preliminar del bioRxiv*, investigadores de los E.E.U.U. correlacionados detalladamente cómo las mutaciones al dominio receptor-obligatorio (RBD) del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática afectaron al anticuerpo que ataba en suero humano convaleciente - y revelado que es influenciado por mutaciones en solamente un puñado de epitopos dominantes.

Estudio: Correspondencia completa de las mutaciones al dominio receptor-obligatorio SARS-CoV-2 que afectan al reconocimiento por los anticuerpos humanos policlonales del suero. Haber de imagen: NIAID
Estudio: Correspondencia completa de las mutaciones al dominio receptor-obligatorio SARS-CoV-2 que afectan al reconocimiento por los anticuerpos humanos policlonales del suero. Haber de imagen: NIAID

Los anticuerpos de neutralización contra la glicoproteína del SARS-CoV-2, un agente causativo del pico del pandémico en curso de la enfermedad del coronavirus (COVID-19), se ven como correlativos de la protección contra la infección en seres humanos y animales. No obstante, sabemos que otros coronaviruses humanos experimentan los cambios evolutivos que pueden erosionar tal inmunidad.

Tal evolución antigénica es incitada por la selección positiva para las mutaciones en la glicoproteína viral del pico - especialmente en las regiones que se implican en el atascamiento del receptor. Por lo tanto, para trazar acontecimientos similares en SARS-CoV-2, es giratoria valorar que las mutaciones virales tienen el impacto más grande en inmunidad policlonal humana del anticuerpo.

Sin embargo, los estudios conducto hasta el momento ofrecieron una vista incompleta de todas las mutaciones posibles, así que los anticuerpos policlonales nos dejamos básicamente sin la descripción completa de los efectos posibles de mutaciones virales sobre el reconocimiento en los sueros humanos.

En este nuevo estudio, un grupo de investigación llevó por el Dr. Allison que J. Greaney de la universidad de Washington en Seattle decidía correlacionar completo cómo todas las mutaciones del aminoácido al RBD de la glicoproteína del pico SARS-CoV-2 afectan al atascamiento por los anticuerpos del plasma en los individuos que tenían COVID-19.

Regiones del RBD donde las mutaciones redujeron fuertemente el atar por los anticuerpos en los sueros cerco a partir de 11 individuos. El efecto total de mutaciones en cada sitio (suma de fracciones del escape) se proyecta sobre la estructura del RBD (PDB 6M0J), con el blanco no indicando ningún efecto de mutaciones en ese sitio y rojo que indican una reducción grande en el atascamiento del anticuerpo. Dos vistas del RBD se muestran: la superficie del RBD que se sotierra en “hacia abajo” la conformación, y la superficie que es expuesta siempre y accesible (las paredes y otros, 2020; Wrapp y otros, 2020). (a) Para algunos individuos (caracterizados por el tema B), atascamiento del anticuerpo es reducido predominante por mutaciones en la cumbrera receptor-obligatoria, determinado en los sitios F456 y E484. (b) Para algunos individuos (caracterizados por el tema G), atascamiento del anticuerpo es reducida fuertemente por mutaciones en el rizo 443-450 del RBM además de la cumbrera receptor-obligatoria. (c) Para algunos individuos (caracterizados por el tema J), atascamiento del anticuerpo es afectada por mutaciones en el epitopo de la base RBD alrededor del sitio P384. (d) Muestras a partir de la otra caída de ocho individuos en una de las tres clases detalladas en los paneles (a) a (c). Para los paneles (a) a (d), la escala de colores blanco-a-roja se fija para atravesar el mismo alcance que los límites de y-AXIS para ese suero en el cuadro 2. (e) mutaciones en dos regiones superficiales importantes (el epitopo S309 y los sitios cerca de E465) no afectan fuertemente al anticuerpo del suero que ata para los temas uces de los. Se muestra una representación superficial del RBD, con los 3 epitopos policlonales del suero coloreada como en el cuadro 2. El epitopo S309 y la región cerca de E465 (“remiendo E465
Regiones del RBD donde las mutaciones redujeron fuertemente el atar por los anticuerpos en los sueros cerco a partir de 11 individuos. El efecto total de mutaciones en cada sitio (suma de fracciones del escape) se proyecta sobre la estructura del RBD (PDB 6M0J), con el blanco no indicando ningún efecto de mutaciones en ese sitio y rojo que indican una reducción grande en el atascamiento del anticuerpo. Dos vistas del RBD se muestran: la superficie del RBD que se sotierra en “hacia abajo” la conformación, y la superficie que es expuesta siempre y accesible (las paredes y otros, 2020; Wrapp y otros, 2020). (a) Para algunos individuos (caracterizados por el tema B), atascamiento del anticuerpo es reducido predominante por mutaciones en la cumbrera receptor-obligatoria, determinado en los sitios F456 y E484. (b) Para algunos individuos (caracterizados por el tema G), atascamiento del anticuerpo es reducida fuertemente por mutaciones en el rizo 443-450 del RBM además de la cumbrera receptor-obligatoria. (c) Para algunos individuos (caracterizados por el tema J), atascamiento del anticuerpo es afectada por mutaciones en el epitopo de la base RBD alrededor del sitio P384. (d) Muestras a partir de la otra caída de ocho individuos en una de las tres clases detalladas en los paneles (a) a (c). Para los paneles (a) a (d), la escala de colores blanco-a-roja se fija para atravesar el mismo alcance que los límites de y-AXIS para ese suero en el cuadro 2. (e) mutaciones en dos regiones superficiales importantes (el epitopo S309 y los sitios cerca de E465) no afectan fuertemente al anticuerpo del suero que ata para los temas uces de los. Se muestra una representación superficial del RBD, con los 3 epitopos policlonales del suero coloreada como en el cuadro 2. El epitopo S309 y la región cerca de E465 (“remiendo E465 ") se muestran en festonear y marrón. ACE2 se muestra en una representación gris oscuro de la historieta.

Estudios completos del atascamiento

En pocas palabras, los investigadores caracterizaron los anticuerpos del suero a partir de 35 muestras del plasma, que cerco longitudinal a partir de 17 diversos individuos de SARS-CoV-2-infected aproximadamente 1 a 3 meses después de su inicio del síntoma. las molduras RBD-conjugadas fueron utilizadas para agotar los anticuerpos RBD-obligatorios, y la actividad de neutralización fue comparada antes y después de tal agotamiento.

Entonces han valorado cómo el agotamiento de anticuerpos RBD-obligatorios afectó al suero total que ataba al ectodomain de la glicoproteína del pico pero también midieron cómo afectó a la neutralización de las partículas lentiviral pseudotyped con la variante G614 de la glicoproteína del pico SARS-CoV-2.

Además, a conciencia a las mutaciones del mapa RBD que tienen la propensión a reducir el atar por los anticuerpos policlonales del suero, los investigadores han desplegado una técnica de exploración profundo-mutacional utilizada previamente para establecer claramente las mutaciones que eluden el atascamiento por los anticuerpos monoclonales.

Para los análisis con las partículas lentiviral del pico-pseudotyped, las mutaciones con efectos sustanciales sobre el atascamiento del anticuerpo del suero (según la correspondencia) fueron seleccionadas, mientras que las mutaciones presentes en deformaciones de circulación de SARS-CoV-2 fueron dadas prioridad.

Mutaciones en tres epitopos importantes

Este estudio ha mostrado que el atar por los anticuerpos policlonales del suero es afectado por las mutaciones que se presentan en tres epitopos principales en el RBD de la glicoproteína del pico; sin embargo, una variación sustancial en el impacto de mutaciones fue observada, entre individuos y dentro de la misma persona durante un rato del período.

Pero a pesar de tal heterogeneidad, las mutaciones que reducen substancialmente el atascamiento del anticuerpo fueron encontradas lo más a menudo posible en apenas algunos sitios en el adorno receptor-obligatorio del RBD. El sitio supremo era E484, donde la neutralización por ciertos sueros fue reducida más que diez veces por varias mutaciones - incluyendo la que está en linajes virales emergentes en el Brasil y Suráfrica.

Otro epitopo importante fue centrado básicamente en el rizo formado por los residuos del aminoácido 443-450 en el adorno receptor-obligatorio del RBD, con mutaciones en este epitopo que afectaba a veces fuertemente a la neutralización del anticuerpo del suero. Un tercer epitopo, distal del adorno receptor-obligatorio, tenía efectos mucho más pequeños.

Implicaciones para la vigilancia y la vacunología

“La contribución fuerte de anticuerpos RBD-obligatorios a la neutralización del suero demuestra eso que correlaciona las mutaciones que escape estos anticuerpos son cruciales para entender el potencial para la evolución antigénica SARS-CoV-2”, dicen a autores del estudio en este papel del bioRxiv.

La naturaleza completa de este tipo de correlacionar esfuerzo abre la puerta para la evaluación en curso (es decir, vigilancia) cuyo las mutaciones de circulación de RBD expectedly tendrán el impacto más grande en inmunidad humana, pero también aclara características más amplias de la inmunidad del anticuerpo relevantes a la evolución SARS-CoV-2.

Todo el esto representa una parte importante para la investigación futura, pues necesitamos entender cómo las mutaciones virales afectan inmunidad vacuna-sacada. Posteriormente, este conocimiento se puede utilizar para adaptar las vacunas que son bastante robustas a la evolución antigénica viral.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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