Attenzione: questa pagina è una traduzione automatica di questa pagina originariamente in lingua inglese. Si prega di notare in quanto le traduzioni sono generate da macchine, non tutte le traduzioni saranno perfetti. Questo sito web e le sue pagine web sono destinati ad essere letto in inglese. Ogni traduzione del sito e le sue pagine web possono essere imprecise e inesatte, in tutto o in parte. Questa traduzione è fornita per comodità.

Il ricevitore ACE2 è responsabile di ampio intervallo ospite di SARS-CoV-2

Il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo è pensato per avere un'origine zoonotica, forse provenendo da un coronavirus del pipistrello con un host intermedio sconosciuto. È non solo molto contagioso ma è stato trovato per infettare una vasta gamma di mammiferi, compreso i cani, caponi, furetti, criceti e visoni, oltre ai primati non umani. Questo intervallo può essere ancora più alto, reclama una pubblicazione preliminare recente che è comparso nel gennaio 2021 sul " server " del bioRxiv*.

È essenziale per identificare tutti i host per capire le sorgenti dell'infezione agli esseri umani come pure la possibilità della trasmissione inversa dagli esseri umani agli animali. L'emissione con tale trasmissione agli animali è che il virus può harbor in questi host non umani ed evolvere le nuove mutazioni. Gli sforzi mutanti possono risultare essere capaci di reinfecting gli esseri umani, permettendo che il ciclo persista.

Omologia di sequenza non premonitrice di predisposizione ospite

Più presto, i ricercatori hanno tentato di identificare i host animali possibili per SARS-CoV-2 per la valutazione il grado a cui il ricevitore umano dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) per il virus divide il suo genetico, la sequenza aminoacidica e della similarità strutturale all'interfaccia obbligatoria, con ACE2 in altre specie. Questo metodo non ha provato costante riuscito nella predizione dell'intervallo ospite, suggerente che le sequenze differenti ACE2 potessero ancora permettere l'associazione virale. Ciò, a sua volta, indica che ci possono essere molti altri host sconosciuti fra i mammiferi.

Traiettorie prevedibili ed imprevedibili

Di nuovo, a differenza dei SAR-CoV più iniziali, il dominio dell'ricevitore-associazione (RBD) del coronavirus novello lega ai residui multipli all'interno del dominio obbligatorio del ricevitore ACE2, ma le interazioni fra questi siti rimangono poco chiare. Un modo spiegare come il RBD virale si impegna con differenti sequenze ACE2 è epistasi intramolecolare. Ciò è un modulo dalla della mutazione guidata da contesto, dove un amminoacido può avere effetti funzionali differenti basati sui residui presenti ad altri siti. In questo modo, questo tipo di epistasi definisce il tipo di combinazioni possibili ad un amminoacido dato riguardo ad una funzione specifica in modo che l'evoluzione diventi prevedibile.

L'epistasi intramolecolare egualmente permette che i nuovi tipi di interazioni compensative sorgano dopo una mutazione di perdita-de-funzione. Ciò provoca la produzione delle sequenze aminoacidiche convergenti per la stessa struttura molecolare o funzione. Quindi, mentre il numero delle interazioni è limitato per una funzione particolare, portando all'evoluzione prevedibile, il potenziale per le nuove interazioni tiene conto imprevedibilità. Questa ipotesi potrebbe spiegare come l'omologia delle sequenze ACE2 non è il metodo attendibile per predire se il virus può infettare le altre specie.

La variazione naturale in associazione SARS-CoV-2 è rispecchiata da diversità nelle attività dell
La variazione naturale in associazione SARS-CoV-2 è rispecchiata da diversità nelle attività dell'enzima ACE2. (A-D) La citometria a flusso è stata usata per quantificare l'associazione di CoV-2 e di SARS-CoV-1 RBD-Fc con le cellule umane (HEK293T) che esprimono i orthologs di ACE2-eGFP dalle varie speci di mammiferi (intensità media di luorescence; MFI (19)). (E) infezione di pseudovirus di SARS-CoV-2 la S delle celle di HEK293T che esprimono i orthologs ACE2 è stata quantificata facendo uso di un sistema del reporter di luciferase. (F) l'attività della carbossipeptidasi di ACE2 è stata quantificata facendo uso di un peptide fluorometrico incubato con le celle solubilizzate di HEK293T transfected con i orthologs ACE2. (G) tariffa di idrolisi ACE2 dei orthologs (unità/minuto di fluorescenza).

Ruolo protettivo di ACE2

ACE2 ha un ruolo nel funzionamento dei reni e dell'apparato cardiovascolare via il sistema dell'renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), con ACE. L'enzima posteriore provoca un peptide di segnalazione chiamato angiotensina-Ii (ANG-Ii), che induce i vasi sanguigni a restringersi, infiammazione di grilletti e piombo a fibrosi, interamente con l'asse di Ang-II/AT1R. ACE2 inibisce questi effetti ed invece converte ANG-Ii in ANG (1-7). Ciò produce gli effetti opposti, vale a dire, la vasodilatazione, antinfiammatorie ed attività anti-fibrotica.

ACE2 è così protettivo e la sua perdita in mouse piombo alla funzione cardiaca peggiore nell'obesità, alla funzione alterata del rene in mouse diabetici, all'elevato rischio della morte dopo un attacco di cuore ed alla contrattilità difficile del muscolo di cuore. Malgrado il suo ruolo protettivo, la funzione ACE2 è conservata male in mouse. Sebbene questi animali abbiano più alta attività ACE2 di 50% che gli esseri umani, non mostrano la vasodilatazione in risposta al ANG (1-7), indicando una sconnessione fra ACE2 e vasodilatazione in roditori. Infatti, sembra che i piccoli cambi nella funzione ACE2 possano essere collegati ai grandi cambiamenti nella funzione fisiologica.

Cioè l'avvenimento della variazione naturale attraverso le specie ha influenzato la funzione di questo gene, in grado di indicare che la funzione ACE2 dipende dalla sequenza riconosciuta dal SARS-CoV-2.

Le interazioni dell
Le interazioni dell'amminoacido che mediano l'attività ACE2 governano SARS-CoV-2 che lega all'essere umano ed il cane ACE2 (A) SARS-CoV-2 guadagna l'entrata cellulare attraverso il dominio obbligatorio della punta del ricevitore virale della proteina (RBD, rossi), che mira ai hotspot obbligatori sul ricevitore ACE2 (blu) distale ACE2 al sito attivo (giallo) [6M17; (23)]. (B) analisi filogenetiche statistiche (medie di dN/dS [punti] ed intervalli [grigi]; PAML, HyPhy) di un allineamento delle sequenze codificante mammifere ACE2 rivela la selezione positiva e negativa (*) sui hotspot obbligatori di RBD. L'allineamento dei residui ACE2 attraverso i mammiferi boreoeutherian è indicato. (C) SARS-CoV-2 non può legare il mouse ACE2, che video i residui unici dell'amminoacido alle posizioni all'interno dell'interfaccia obbligatoria di RBD riguardante altri mammiferi. (D) la citometria a flusso è stata usata per quantificare l'associazione di RBD con le cellule umane (HEK293T) che esprimono il PESO ed il mutante ACE2. (E) l'effetto delle mutazioni ACE2 sulle tariffe di idrolisi ACE2 sono stati misurati facendo uso degli effetti fluorometrici di un'interazione del peptide (F-G) fra gli amminoacidi sugli estremi opposti dell'interfaccia obbligatoria virale determinano un'associazione di 181 RBD (F-G) e ACE2 l'attività (HI) in entrambi essere umano (F, H) e cane ACE2 (G, I).

Identificazione delle mutazioni deleterie

Lo studio corrente ha cercato le variazioni che hanno evitato che lega al mouse ACE2.

Hanno trovato sei mutazioni dentro la sede del legame che ha abolito l'associazione nelle specie quali gli esseri umani, cani, che sono naturalmente suscettibili del virus e mostrano l'attività ACE2. Queste mutazioni hanno interrotto così l'associazione fra SARS-CoV-2 RBD e ACE2. Questi egualmente hanno ridotto l'idrolisi ACE2 di 50% - 60%. Queste mutazioni causano gli effetti strutturali indiretti sui residui fuori del sito attivo dell'enzima.

Ciò spiega la discrepanza dagli studi più iniziali, che non hanno mostrato correlazione diretta fra inattivazione di attività dell'enzima e l'associazione virale. Questi studi precedenti hanno esaminato i residui all'interno del sito attivo, comunque a partire dalla sede del legame. Infatti, quando ACE2 umano è stato modificato per aumentare l'affinità obbligatoria, i cambiamenti hanno diminuito simultaneamente l'attività ACE2. Il dominio obbligatorio virale ACE2 è cruciale per la sua funzione catalitica pure, in modo da significa che tali mutazioni sono improbabili da essere selezionato a meno che ci siano stati mutazioni compensative ad altri siti che hanno tenuto l'attività catalitica ACE2 alta.

Questo lavoro egualmente indica che gli alleli di senso sbagliato a questi sei siti che interrompono l'associazione virale sono rari nel ACE2 umano dovuto l'importanza strategica dell'enzima ACE2 nella salubrità cardiovascolare.

L'epistasi determina l'effetto mutational

Un fenomeno insolito è la presenza di interazioni compensative fra i siti differenti all'interno del dominio obbligatorio di ACE2, tali che una mutazione parzialmente o completamente inverte gli effetti nocivi di un altro ad un altro sito. Ciò è chiamata epistasi, o contesto-dipendenza, degli effetti di una mutazione.

Per esempio, una mutazione quadrupla denotata da L79T; T/M82S; Y83F; P84S è associato con un leggero effetto perché i residui ad un'estremità dello spacco obbligatorio modulano gli effetti dei residui sull'altra estremità. La combinazione di mutazioni era così responsabile degli effetti invertiti sugli effetti deleteri di ciascuno su attività dell'enzima a questo sito, che è epistasi del segnale di chiamata. Ciò è probabilmente un segno che ci sono molti altri host che possono harbor questo virus, in misura imprevedibile e mancante dall'analisi puramente sequenza sequenza o bioinformatic della sede del legame ACE2.

Questa epistasi intramolecolare rende la relazione di sequenza-fenotipo imprevedibile; [] ha generato la diversità di sequenza che determina la differenziazione funzionale ACE2 ma con le simili conformazioni interamente limitate da SARS-CoV-2.„

Soltanto alcune specie (pipistrello, mouse) hanno mutazioni ACE2 che completamente hanno impedito l'associazione virale mentre conservano o migliorando l'attività ACE2. Tali mutazioni possono essere raggiunte da un unirsi delle mutazioni e dei vincoli permissivi sugli effetti cardiovascolari di tali mutazioni

Che cosa sono le implicazioni?

L'avvertenza quindi è richiesta di guardare per la trasmissione inversa del virus dagli esseri umani infettati agli animali, con evoluzione successiva degli sforzi novelli che possono eludere la reinfezione di causa e di risposta immunitaria degli esseri umani.  Il risparmio di temi dell'associazione accoppiato con questa epistasi intramolecolare può permettere che infetti una vasta gamma di host.

La terapeutica può anche essere influenzata da questi risultati. L'uso della sostanza solubile recombinante umana ACE2 (hrsACE2) potrebbe essere usato per neutralizzare il virus legando alla sua proteina della punta, così impedicendola l'aggancio del recettore cellulare ospite. Poiché questo egualmente ha attività catalitica, può diminuire l'angiotensina II ed anche l'infiammazione di COVID-19-associated. Questo effetto posteriore è aumentando la produzione del ANG (1-7) e diminuendo il hyperactivation dei RAAS indotti via il downregulation ACE2 dal virus. Ciò ha potuto quindi significare un assegno complementare dal suo uso oltre la prevenzione dell'infezione.

Nella vita reale, tuttavia, hrsACE2 richiede per essere inattivato al suo sito catalitico in pazienti con le circostanze cardiovascolari che potrebbero essere peggiorate dai livelli sACE2 e dall'attività aumentati. Per diminuire l'attività ACE2 secondo i bisogni, ACE2 recombinante non umano ha potuto essere usato. Di nuovo, questi sei residui hanno potuto essere presentati per modificare il sito ACE2 in visone ed in altri mammiferi con l'importanza agricola, per renderli resistenti all'infezione.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

Citations

Please use one of the following formats to cite this article in your essay, paper or report:

  • APA

    Thomas, Liji. (2021, January 06). Il ricevitore ACE2 è responsabile di ampio intervallo ospite di SARS-CoV-2. News-Medical. Retrieved on April 21, 2021 from https://www.news-medical.net/news/20210106/ACE2-receptor-is-responsible-for-the-wide-host-range-of-SARS-CoV-2.aspx.

  • MLA

    Thomas, Liji. "Il ricevitore ACE2 è responsabile di ampio intervallo ospite di SARS-CoV-2". News-Medical. 21 April 2021. <https://www.news-medical.net/news/20210106/ACE2-receptor-is-responsible-for-the-wide-host-range-of-SARS-CoV-2.aspx>.

  • Chicago

    Thomas, Liji. "Il ricevitore ACE2 è responsabile di ampio intervallo ospite di SARS-CoV-2". News-Medical. https://www.news-medical.net/news/20210106/ACE2-receptor-is-responsible-for-the-wide-host-range-of-SARS-CoV-2.aspx. (accessed April 21, 2021).

  • Harvard

    Thomas, Liji. 2021. Il ricevitore ACE2 è responsabile di ampio intervallo ospite di SARS-CoV-2. News-Medical, viewed 21 April 2021, https://www.news-medical.net/news/20210106/ACE2-receptor-is-responsible-for-the-wide-host-range-of-SARS-CoV-2.aspx.