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O receptor ACE2 é responsável para a escala larga do anfitrião de SARS-CoV-2

O coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) é pensado para ter uma origem zoonotic, talvez originando em um coronavirus do bastão com um anfitrião intermediário desconhecido. É não somente muito infeccioso mas foi encontrado para contaminar uma vasta gama de mamíferos, incluindo os cães, gatos, doninhas, hamster, e visons, além dos primatas não-humanos. Esta escala pode ser ainda mais alta, reivindica uma pré-impressão recente que apareça em janeiro de 2021 no server do bioRxiv*.

É essencial identificar todos os anfitriões para compreender as fontes de infecção aos seres humanos assim como à possibilidade de transmissão reversa dos seres humanos aos animais. A edição com tal transmissão aos animais é que o vírus pode abrigar nestes anfitriões não-humanos e evoluir mutações novas. As tensões do mutante podem provar ser capazes de reinfecting seres humanos, permitindo que o ciclo persista.

Homologia da seqüência nao com carácter de previsão da susceptibilidade do anfitrião

Mais cedo, os pesquisadores tentaram identificar anfitriões animais possíveis para SARS-CoV-2 avaliando o grau a que o receptor deconversão humano da enzima 2 (ACE2) para o vírus compartilha do seu genético, a seqüência de ácido aminado, e a similaridade estrutural na relação obrigatória, com o ACE2 em outras espécies. Este método não provou uniformemente bem sucedido em prever a escala do anfitrião, sugerindo que as seqüências ACE2 diferentes pudessem ainda permitir o emperramento viral. Isto, por sua vez, indica que pode haver muitos outros anfitriões desconhecidos entre mamíferos.

Trajectórias predizíveis e imprevisíveis

Além disso, ao contrário dos SARS-CoV mais adiantados, o domínio receptor-obrigatório (RBD) do coronavirus novo liga aos resíduos múltiplos dentro do domínio obrigatório do receptor ACE2, mas as interacções entre estes locais permanecem obscuras. Uma maneira de explicar como o RBD viral contrata com seqüências ACE2 diferentes é epistase intramolecular. Este é um formulário da mutação contexto-conduzida, onde um ácido aminado pode ter os efeitos funcionais diferentes baseados nos resíduos actuais em outros locais. Desta maneira, este tipo de epistase define o tipo de combinações possíveis a um ácido aminado dado a respeito de uma função específica de modo que a evolução se torne predizível.

A epistase Intramolecular igualmente permite que os novos tipos de interacções compensatórias elevarem após uma mutação da perda--função. Isto conduz à produção de seqüências de ácido aminado convergentes para a mesma estrutura molecular ou função. Assim, quando o número de interacções for limitado para uma função particular, fazendo para a evolução predizível, o potencial para interacções novas permite a imprevisibilidade. Esta hipótese poderia explicar como a homologia das seqüências ACE2 não é o método o mais seguro para prever se o vírus pode contaminar uma outra espécie.

A variação natural no emperramento SARS-CoV-2 é espelhada pela diversidade em actividades de enzima ACE2. (A-D) O cytometry de fluxo foi usado para determinar a associação de SARS-CoV-1 e de CoV-2 RBD-Fc com as pilhas humanas (HEK293T) que expressam orthologs de ACE2-eGFP das várias espécies mamíferas (intensidade média do luorescence; MFI (19)). (e) A infecção do pseudovirus de SARS-CoV-2 S das pilhas de HEK293T que expressam os orthologs ACE2 foi determinada usando um sistema do repórter do luciferase. (f) A actividade do carboxypeptidase de ACE2 foi determinada usando um peptide fluorometric incubado com as pilhas solubilized de HEK293T transfected com orthologs ACE2. (g) Taxa da hidrólise dos orthologs ACE2 (unidades da fluorescência/acta).
A variação natural no emperramento SARS-CoV-2 é espelhada pela diversidade em actividades de enzima ACE2. (A-D) O cytometry de fluxo foi usado para determinar a associação de SARS-CoV-1 e de CoV-2 RBD-Fc com as pilhas humanas (HEK293T) que expressam orthologs de ACE2-eGFP das várias espécies mamíferas (intensidade média do luorescence; MFI (19)). (e) A infecção do pseudovirus de SARS-CoV-2 S das pilhas de HEK293T que expressam os orthologs ACE2 foi determinada usando um sistema do repórter do luciferase. (f) A actividade do carboxypeptidase de ACE2 foi determinada usando um peptide fluorometric incubado com as pilhas solubilized de HEK293T transfected com orthologs ACE2. (g) Taxa da hidrólise dos orthologs ACE2 (unidades da fluorescência/acta).

Papel protector de ACE2

ACE2 tem um papel no funcionamento dos rins e do sistema cardiovascular através do sistema do renin-angiotensin-aldosterone (RAAS), junto com ACE. A última enzima causa um peptide de sinalização chamado o angiotensin-Ii (ANG-Ii), que faz com que os vasos sanguíneos constrinijam, inflamação dos disparadores, e condu-lo à fibrose, toda com a linha central de Ang-II/AT1R. ACE2 inibe estes efeitos e converte pelo contrário ANG-Ii a ANG (1-7). Isto produz os efeitos opostos, a saber, vasodilation, anti-inflamatórios, e actividade anti-fibrotic.

ACE2 é assim protector, e sua perda nos ratos conduz a uma função cardíaca mais ruim na obesidade, à função danificada do rim em ratos do diabético, a um risco mais alto de morte após um cardíaco de ataque, e à contractibilidade deficiente do músculo de coração. Apesar de seu papel protector, a função ACE2 é conservada deficientemente nos ratos. Embora estes animais têm uma actividade ACE2 mais alta de 50% do que seres humanos, não mostram o vasodilation em resposta a ANG (1-7), indicando uma disconexão entre ACE2 e vasodilation nos roedores. De facto, parece que as pequenas alterações na função ACE2 podem ser ligadas às grandes mudanças na função fisiológico.

Ou seja a ocorrência da variação natural através da espécie influenciou a função deste gene, que poderia indicar que a função ACE2 é dependente da seqüência reconhecida pelo SARS-CoV-2.

As interacções do ácido aminado que negociam a actividade ACE2 governam SARS-CoV-2 que liga ao ser humano e o cão ACE2 (a) SARS-CoV-2 ganha a entrada celular com o domínio obrigatório do receptor viral da proteína do ponto (RBD, vermelhos), que visa pontos quentes obrigatórios no receptor ACE2 (azul) longe do ponto de origem ao local ACE2 activo (amarelo) [6M17; (23)]. (b) Análises filogenéticas estatísticas (médias de dN/dS [pontos] e escalas [cinzentas]; PAML, HyPhy) de um alinhamento de seqüências de codificação ACE2 mamíferas revela a selecção positiva e negativa (*) em pontos quentes obrigatórios de RBD. O alinhamento dos resíduos ACE2 através dos mamíferos boreoeutherian é mostrado. (c) SARS-CoV-2 é incapaz de ligar o rato ACE2, que indica resíduos originais do ácido aminado em posições dentro da relação obrigatória de RBD relativo a outros mamíferos. (d) O cytometry de fluxo foi usado para determinar a associação de RBD com as pilhas humanas (HEK293T) que expressam o PESO e o mutante ACE2. (e) O efeito das mutações ACE2 em taxas da hidrólise ACE2 foi medido usando efeitos fluorometric de uma interacção do peptide (F-G) entre ácidos aminados em extremos opostos da relação obrigatória viral determina o emperramento de 181 RBD (F-G) e a actividade ACE2 (HI) nos ambos ser humano (F, H) e cão ACE2 (G, I).
As interacções do ácido aminado que negociam a actividade ACE2 governam SARS-CoV-2 que liga ao ser humano e o cão ACE2 (a) SARS-CoV-2 ganha a entrada celular com o domínio obrigatório do receptor viral da proteína do ponto (RBD, vermelhos), que visa pontos quentes obrigatórios no receptor ACE2 (azul) longe do ponto de origem ao local ACE2 activo (amarelo) [6M17; (23)]. (b) Análises filogenéticas estatísticas (médias de dN/dS [pontos] e escalas [cinzentas]; PAML, HyPhy) de um alinhamento de seqüências de codificação ACE2 mamíferas revela a selecção positiva e negativa (*) em pontos quentes obrigatórios de RBD. O alinhamento dos resíduos ACE2 através dos mamíferos boreoeutherian é mostrado. (c) SARS-CoV-2 é incapaz de ligar o rato ACE2, que indica resíduos originais do ácido aminado em posições dentro da relação obrigatória de RBD relativo a outros mamíferos. (d) O cytometry de fluxo foi usado para determinar a associação de RBD com as pilhas humanas (HEK293T) que expressam o PESO e o mutante ACE2. (e) O efeito das mutações ACE2 em taxas da hidrólise ACE2 foi medido usando efeitos fluorometric de uma interacção do peptide (F-G) entre ácidos aminados em extremos opostos da relação obrigatória viral determina o emperramento de 181 RBD (F-G) e a actividade ACE2 (HI) nos ambos ser humano (F, H) e cão ACE2 (G, I).

Identificação de mutações deletérias

O estudo actual procurou as variações que impediram ligar ao rato ACE2.

Encontraram seis mutações dentro do local obrigatório que abuliu o emperramento na espécie tal como seres humanos, os cães, que são naturalmente suscetíveis ao vírus e mostram a actividade ACE2. Estas mutações interromperam assim o emperramento entre SARS-CoV-2 RBD e ACE2. Estes igualmente reduziram a hidrólise ACE2 por 50% a 60%. Estas mutações causam efeitos estruturais indirectos em resíduos fora do local activo da enzima.

Isto explica a discrepância de uns estudos mais adiantados, que não mostrem nenhuma correlação directa entre a inactivação da actividade de enzima e o emperramento viral. Estes estudos precedentes olharam resíduos dentro do local activo, embora longe do local obrigatório. De facto, quando ACE2 humano foi alterado para aumentar afinidade obrigatória, as mudanças reduziram a actividade ACE2 simultaneamente. O domínio ACE2 obrigatório viral é crucial para sua função catalítica também, assim que significa que tais mutações são pouco susceptíveis de ser seleccionado a menos que houver umas mutações compensatórias em outros locais que mantiveram a actividade ACE2 catalítica alta.

Este trabalho igualmente mostra que os alelos missense nestes seis locais que interrompem o emperramento viral são raros no ACE2 humano devido à importância estratégica da enzima ACE2 na saúde cardiovascular.

A epistase determina o efeito mutational

Um fenômeno incomum é a presença de interacções compensatórias entre locais diferentes dentro do domínio obrigatório de ACE2, tais que uma mutação inverte parcialmente ou completamente os efeitos prejudiciais de outra em um outro local. Isto é chamado epistase, ou contexto-dependência, dos efeitos de uma mutação.

Por exemplo, uma mutação quádrupla denotada por L79T; T/M82S; Y83F; P84S é associado com um efeito pequeno porque os resíduos em uma extremidade da fenda obrigatória modulam os efeitos dos resíduos na outra extremidade. A combinação de mutações era assim responsável para efeitos invertidos em efeitos deletérios de cada um na actividade de enzima neste local, que é epistase do sinal chamado. Este é provavelmente um sinal que há muitos outros anfitriões que podem abrigar este vírus, a uma extensão imprevisível, e faltado pela análise puramente seqüência-baseada ou bioinformatic do local ACE2 obrigatório.

Esta epistase intramolecular faz o relacionamento do seqüência-fenótipo imprevisível; [ele] gerou a diversidade da seqüência que conduz a diversificação ACE2 funcional mas com as conformações similares limitadas toda por SARS-CoV-2.”

Somente algumas espécies (bastão, rato) têm as mutações ACE2 que impediram completamente o emperramento viral ao preservar ou ao aumentar a actividade ACE2. Tais mutações podem ter sido conseguidas coligar-se de mutações permissivos e de limitações nos efeitos cardiovasculares de tais mutações

Que são as implicações?

O cuidado é exigido conseqüentemente olhar para a transmissão reversa do vírus dos seres humanos contaminados aos animais, com evolução subseqüente das tensões novas que podem iludir o reinfection da resposta imune e da causa dos seres humanos.  A eficiência da ligação acoplada com esta epistase intramolecular pode ter permitido que contamine uma vasta gama de anfitriões.

A terapêutica pode igualmente ser afectada por estes resultados. O uso do solúvel de recombinação humano ACE2 (hrsACE2) poderia ser usado para neutralizar o vírus ligando a sua proteína do ponto, assim impedindo que contrate o receptor da pilha de anfitrião. Desde que isto igualmente tem a actividade catalítica, pode reduzir o angiotensin II e igualmente a inflamação de COVID-19-associated. Este último efeito é aumentando a produção de ANG (1-7) e reduzindo o hyperactivation dos RAAS induzidos através do downregulation ACE2 pelo vírus. Isto podia conseqüentemente significar um benefício adicional de seu uso além da prevenção da infecção.

Na vida real, contudo, hrsACE2 exige para ser neutralizado em seu local catalítico nos pacientes com circunstâncias cardiovasculares que poderiam ser agravadas pelos níveis sACE2 e pela actividade aumentados. Para reduzir segundo as necessidades a actividade ACE2, ACE2 de recombinação não-humano podia ser usado. Além disso, estes seis resíduos podiam ser introduzidos para alterar o local ACE2 no vison e nos outros mamíferos com importância agrícola, para fazê-los resistentes à infecção.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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