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El receptor ACE2 es responsable del alcance ancho del ordenador principal de SARS-CoV-2

El coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática se piensa para tener un origen zoonótico, quizás originando en un coronavirus del palo con un ordenador principal intermedio desconocido. Es no sólo muy infeccioso pero se ha encontrado para infectar una amplia gama de mamíferos, incluyendo los perros, gatos, hurónes, hámsteres, y visiones, además de primates no humanos. Este alcance puede ser todavía más alto, demanda una prueba preliminar reciente que apareció en enero de 2021 en el servidor del bioRxiv*.

Es esencial determinar todos los ordenadores principal para entender las fuentes de la infección a los seres humanos así como la posibilidad de la transmisión reversa de seres humanos a los animales. La entrega con tal transmisión a los animales es que el virus puede abrigarse en estos ordenadores principal no humanos y desarrollar nuevas mutaciones. Las deformaciones del mutante pueden demostrar ser capaces de reinfecting a seres humanos, permitiendo que el ciclo persista.

Homología de la serie no profética de susceptibilidad del ordenador principal

Anterior, los investigadores tentativa determinar los ordenadores principal animales posibles para SARS-CoV-2 fijando el grado al cual el receptor humano de la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2) para el virus comparte su genético, la serie de aminoácido, y la semejanza estructural en el interfaz obligatorio, con ACE2 en otras especies. Este método no ha probado uniformemente acertado en predecir el alcance del ordenador principal, sugiriendo que diversas series ACE2 pueden todavía permitir el atascamiento viral. Esto, a su vez, indica que puede haber muchos otros ordenadores principal desconocidos entre mamíferos.

Trayectorias fiables e imprevisibles

Una vez más a diferencia de los SARS-CoV anteriores, el dominio receptor-obligatorio (RBD) del coronavirus nuevo ata a los residuos múltiples dentro del dominio obligatorio del receptor ACE2, pero las acciones recíprocas entre estos sitios siguen siendo no entendibles. Una manera de explicar cómo el RBD viral empeña con diversas series ACE2 es epistasis intramolecular. Ésta es una forma de la mutación contexto-impulsada, donde un aminoácido puede tener diversos efectos funcionales basados en los residuos presentes en otros sitios. De esta manera, este tipo de epistasis define el tipo de combinaciones posibles a un aminoácido dado referente a una función específica de modo que la evolución llegue a ser fiable.

El epistasis intramolecular también permite que los nuevos tipos de acciones recíprocas compensatorias se presenten después de una mutación de la baja-de-función. Esto da lugar a la producción de series de aminoácido convergentes para la misma estructura molecular o función. Así, mientras que el número de acciones recíprocas es limitado para una función determinada, haciendo para la evolución fiable, el potencial para las nuevas acciones recíprocas permite la imprevisión. Esta hipótesis podría explicar cómo la homología de las series ACE2 no es el método más de confianza para predecir si el virus puede infectar otra especie.

La variación natural en el atascamiento SARS-CoV-2 es reflejada por la diversidad en actividades enzimáticas ACE2. (A-D) El cytometry de flujo fue utilizado para cuantificar la asociación de SARS-CoV-1 y de CoV-2 RBD-Fc con las células humanas (HEK293T) que expresaban orthologs de ACE2-eGFP de las diversas especies mamíferas (intensidad media del luorescence; MFI (19)). (e) La infección del pseudovirus de SARS-CoV-2 S de las células de HEK293T que expresaban los orthologs ACE2 fue cuantificada usando un sistema del reportero del luciferase. (f) La actividad de la carboxipeptidasa de ACE2 fue cuantificada usando un péptido fluorométrico incubado con las células solubilizadas de HEK293T transfected con los orthologs ACE2. Índice de la hidrólisis del (G) de los orthologs ACE2 (unidades/minuto de la fluorescencia).
La variación natural en el atascamiento SARS-CoV-2 es reflejada por la diversidad en actividades enzimáticas ACE2. (A-D) El cytometry de flujo fue utilizado para cuantificar la asociación de SARS-CoV-1 y de CoV-2 RBD-Fc con las células humanas (HEK293T) que expresaban orthologs de ACE2-eGFP de las diversas especies mamíferas (intensidad media del luorescence; MFI (19)). (e) La infección del pseudovirus de SARS-CoV-2 S de las células de HEK293T que expresaban los orthologs ACE2 fue cuantificada usando un sistema del reportero del luciferase. (f) La actividad de la carboxipeptidasa de ACE2 fue cuantificada usando un péptido fluorométrico incubado con las células solubilizadas de HEK293T transfected con los orthologs ACE2. Índice de la hidrólisis del (G) de los orthologs ACE2 (unidades/minuto de la fluorescencia).

Papel protector de ACE2

ACE2 tiene un papel en el funcionamiento de los riñones y del sistema cardiovascular vía el sistema de la renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), junto con ACE. La última enzima da lugar a un péptido de transmisión de señales llamado la angiotensina-Ii (ANG-Ii), que hace los vasos sanguíneos restringir, inflamación de los gatillos, y lleva a la fibrosis, todo con el eje de Ang-II/AT1R. ACE2 inhibe estos efectos y en lugar de otro convierte ANG-Ii a ANG (1-7). Esto produce los efectos opuestos, a saber, vasodilatación, antiinflamatorias, y actividad anti-fibrótica.

ACE2 es así protector, y su baja en ratones lleva a la función cardiaca peor en obesidad, a la función empeorada del riñón en ratones diabéticos, a un riesgo más alto de la muerte después de un ataque del corazón, y a la contractilidad pobre del músculo cardíaco. A pesar de su papel protector, la función ACE2 se conserva mal en ratones. Aunque estos animales tienen actividad más alta ACE2 del 50% que seres humanos, no muestran la vasodilatación en respuesta a ANG (1-7), indicando una desconexión entre ACE2 y la vasodilatación en roedores. De hecho, parece que los pequeños cambios en la función ACE2 se pueden conectar a los cambios grandes en la función fisiológica.

Es decir el acontecimiento de la variación natural a través de la especie ha influenciado la función de este gen, que podría indicar que la función ACE2 es relacionada en la serie reconocida por el SARS-CoV-2.

Las acciones recíprocas del aminoácido que median la actividad ACE2 regulan SARS-CoV-2 que ata al ser humano y el perro ACE2 (a) SARS-CoV-2 gana el asiento celular con el dominio obligatorio del pico del receptor viral de la proteína (RBD, rojos), que apunta apuroses obligatorios en el receptor ACE2 (azul) distal al sitio activo ACE2 (amarillo) [6M17; (23)]. (b) Análisis filogenéticos estadísticos (promedios de dN/dS [puntos] y alcances [grises]; PAML, HyPhy) de una alineación de las series de codificación mamíferas ACE2 revela la selección positiva y negativa (*) en apuroses obligatorios de RBD. La alineación de los residuos ACE2 a través de mamíferos boreoeutherian se muestra. (c) SARS-CoV-2 no puede atar el ratón ACE2, que visualiza residuos únicos del aminoácido en las posiciones dentro del interfaz obligatorio de RBD en relación con otros mamíferos. (d) El cytometry de flujo fue utilizado para cuantificar la asociación de RBD con las células humanas (HEK293T) que expresaban el PESO y el mutante ACE2. (e) El efecto de las mutaciones ACE2 sobre regímenes de la hidrólisis ACE2 fue medido usando efectos fluorométricos de una acción recíproca del péptido (F-G) entre los aminoácidos sobre extremos contrarios del interfaz obligatorio viral determina el atascamiento de 181 RBD (F-G) y la actividad ACE2 (HI) en ambos ser humano (F, H) y perro ACE2 (G, I).
Las acciones recíprocas del aminoácido que median la actividad ACE2 regulan SARS-CoV-2 que ata al ser humano y el perro ACE2 (a) SARS-CoV-2 gana el asiento celular con el dominio obligatorio del pico del receptor viral de la proteína (RBD, rojos), que apunta apuroses obligatorios en el receptor ACE2 (azul) distal al sitio activo ACE2 (amarillo) [6M17; (23)]. (b) Análisis filogenéticos estadísticos (promedios de dN/dS [puntos] y alcances [grises]; PAML, HyPhy) de una alineación de las series de codificación mamíferas ACE2 revela la selección positiva y negativa (*) en apuroses obligatorios de RBD. La alineación de los residuos ACE2 a través de mamíferos boreoeutherian se muestra. (c) SARS-CoV-2 no puede atar el ratón ACE2, que visualiza residuos únicos del aminoácido en las posiciones dentro del interfaz obligatorio de RBD en relación con otros mamíferos. (d) El cytometry de flujo fue utilizado para cuantificar la asociación de RBD con las células humanas (HEK293T) que expresaban el PESO y el mutante ACE2. (e) El efecto de las mutaciones ACE2 sobre regímenes de la hidrólisis ACE2 fue medido usando efectos fluorométricos de una acción recíproca del péptido (F-G) entre los aminoácidos sobre extremos contrarios del interfaz obligatorio viral determina el atascamiento de 181 RBD (F-G) y la actividad ACE2 (HI) en ambos ser humano (F, H) y perro ACE2 (G, I).

Identificación de mutaciones perjudiciales

El estudio actual buscó las variaciones que evitaron el atar al ratón ACE2.

Encontraron seis mutaciones dentro del punto de enlace que suprimió el atascamiento en especie tal como seres humanos, los perros, que son naturalmente susceptibles al virus y muestran la actividad ACE2. Estas mutaciones rompieron así el atascamiento entre SARS-CoV-2 RBD y ACE2. Éstos también redujeron la hidrólisis ACE2 por el 50% al 60%. Estas mutaciones causan efectos estructurales indirectos sobre residuos fuera del sitio activo de la enzima.

Esto explica la discrepancia de estudios anteriores, que no mostraron ninguna correlación directa entre la desactivación de la actividad enzimática y el atascamiento viral. Estos estudios anteriores observaban residuos dentro del sitio activo, aunque lejos del punto de enlace. De hecho, cuando ACE2 humano fue modificado para aumentar afinidad obligatoria, los cambios redujeron la actividad ACE2 simultáneamente. El dominio obligatorio viral ACE2 es crucial para su función catalítica también, así que significa que tales mutaciones son poco probables ser seleccionado a menos que hubiera mutaciones compensatorias en otros sitios que mantuvieron la actividad catalítica ACE2 alta.

Este trabajo también muestra que los alelos sin sentido en estos seis sitios que rompan el atascamiento viral son raros en el ACE2 humano debido a la importancia estratégica de la enzima ACE2 en salud cardiovascular.

El Epistasis determina efecto mutacional

Un fenómeno inusual es la presencia de acciones recíprocas compensatorias entre diversos sitios dentro del dominio obligatorio de ACE2, tal que una mutación invierte parcialmente o totalmente los efectos perjudiciales de otra en otro sitio. Esto se llama epistasis, o contexto-dependencia, de los efectos de una mutación.

Por ejemplo, una mutación cuádruple denotada por L79T; T/M82S; Y83F; P84S se asocia a un pequeño efecto porque los residuos en un extremo de la hendidura obligatoria modulan los efectos de residuos sobre el otro extremo. La combinación de mutaciones era así responsable de efectos invertidos sobre efectos perjudiciales de cada uno sobre actividad enzimática en este sitio, que es epistasis del indicativo. Esto es probablemente un signo que hay muchos otros ordenadores principal que pueden abrigar este virus, a un fragmento imprevisible, y faltado por el análisis puramente serie-basado o bioinformatic del punto de enlace ACE2.

Este epistasis intramolecular hace el lazo del serie-fenotipo imprevisible; [él] ha generado la diversidad de la serie que impulsaba la diversificación funcional ACE2 pero con las conformaciones similares limitadas todo por SARS-CoV-2.”

Solamente algunas especies (palo, ratón) tienen mutaciones ACE2 que han prevenido totalmente el atascamiento viral mientras que preservan o aumentan la actividad ACE2. Tales mutaciones se pudieron haber logrado por combinar de mutaciones y de apremios permisivos en los efectos cardiovasculares de tales mutaciones

¿Cuáles son las implicaciones?

La cautela por lo tanto se requiere mirar para la transmisión reversa del virus de seres humanos infectados a los animales, con la evolución subsiguiente de las deformaciones nuevas que pueden evadir la reinfección de la inmunorespuesta y de la causa de seres humanos.  La eficiencia de atar acoplada con este epistasis intramolecular pudo haber permitido que infecte a una amplia gama de ordenadores principal.

La terapéutica se puede también afectar por estas conclusión. El uso de la solubilidad recombinante humana ACE2 (hrsACE2) se podría utilizar para neutralizar el virus atando a su proteína del pico, así evitando que dedique el receptor de la célula huesped. Puesto que esto también tiene actividad catalítica, puede reducir la angiotensina II y también la inflamación de COVID-19-associated. Este último efecto está aumentando la producción de ANG (1-7) y reduciendo el hyperactivation de los RAAS inducidos vía el downregulation ACE2 por el virus. Esto podía por lo tanto significar una ventaja adicional de su uso más allá de la prevención de la infección.

En vida real, sin embargo, hrsACE2 requiere para ser desactivado en su sitio catalítico en pacientes con las condiciones cardiovasculares que se podrían empeorar por los niveles sACE2 y la actividad crecientes. Para reducir la actividad ACE2 según las necesidades, ACE2 recombinante no humano podía ser utilizado. Una vez más estos seis residuos se podían introducir para modificar el sitio ACE2 en el visión y otros mamíferos con importancia agrícola, para hacerlos resistentes a la infección.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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