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Los investigadores reciben la concesión de NIH para desarrollar vacunas más efectivas de la gripe

Para construir mejores vacunas, los científicos quieren conocer más sobre cómo nuestras carrocerías hacen números adecuados de anticuerpos efectivos, duraderos contra el virus de gripe.

Están observando un camino dominante en cómo las células inmunes, llamadas las células de B, consideran el virus, después hacen las células de plasma que hacen los anticuerpos que pueden destruirlo, o por lo menos los guardan de infectarnos.

Este camino del ufmylation se sabe para modificar las proteínas y así que la función de la célula, y el Dr. Nagendra Singh del inmunologista tiene pruebas que son dominantes a nuestra producción esencial de anticuerpos.

Una concesión $2,25 millones (1RO1AI155774-01) del instituto nacional de la alergia y de enfermedades infecciosas está ayudando a Singh, profesor adjunto en el departamento de la bioquímica y de la biología molecular en la universidad médica de Georgia en la universidad de Augusta, fomenta, explora estos mecanismos moleculares detrás de las células de plasma protectoras y la longevidad de los anticuerpos gripe-específicos que hacen.

Sus metas más a largo plazo incluyen el diseño de pequeños moléculas, drogas, y/o usar gen-corrigiendo tecnología como CRISPR-Cas9, para sostener los problemas que dan lugar a una inmunorespuesta menos que óptima.

El ajuste al alza selectivo del ufmylation en las células dominantes podría significar vacunas más efectivas mientras que girarlo hacia abajo pudo ayudar a víctimas y a individuos de alergia con enfermedad autoinmune resultando de una inmunorespuesta sobre-agresiva, él observa.

Nuestras miradas normales de la producción del anticuerpo algo similar: Las células de B se convierten de las células madres en la médula, después emigran al bazo y a otro

el tejido linfoide, como los ganglios linfáticos, y circula en la sangre, guardando un aro fuera para los patógeno como el coronavirus del virus o de la novela de gripe.

Cuando el virus de gripe Singh está estudiando accede a nosotros, típicamente vía la nariz después de que los estornudos o las toses infectados, parte de una persona cerca del virus alcancen nuestros órganos linfoides. Allí, con un proceso llamado recombinación de VDJ, las células de B tienen la capacidad de reconocer y de desarrollar rápidamente los receptores que les permiten responder a más de 10 mil millones diversos antígenos.

Cuando el invasor ata a las células de B específicas del receptor hechas, fija en el movimiento el linfocito B que se convierte en una célula de plasma que produce un anticuerpo que objetivo ese virus. Es usual para varias diversas células de B a cada hace diversas células de plasma que cada producción un anticuerpo único en respuesta a un único virus, Singh dice.

Una vez que emergen las células de plasma, vuelven a la médula y toman objetivo con sus anticuerpos, que Singh compara a los misiles de largo alcance. Una única célula de plasma puede hacer cerca de 10.000 de estos misiles por segundo que también terminen hacia arriba en la sangre, que los lleva en la carrocería. Si va todo bien, podemos nunca saber que nos atacaron.

Las vacunas para la gripe estacional así como las nuevas vacunas del coronavirus, maneras diferentes del trabajo esencialmente de engañar las células de B en pensando ellas han considerado un patógeno específico, que inicia el mismo proceso.

En esta producción compleja, el modificante del ubiquitin-doblez, o Ufm1, es un polipéptido que apunta las proteínas con el proceso del ufmylation y modifica su función. Los attaches Ufm1 a la proteína Ufbp1, que el laboratorio de Singh ha mostrado tienen un papel nuevo en permitir a las células de B hacer células de plasma y en células de plasma intensificando la producción del anticuerpo.

Las células de plasma interiores, Ufbp1 consiguen upregulated para habilitar la extensión del retículo endoplásmico, una red membranosa dentro de las células que en el caso de funciones de las células de plasma como una fábrica para los anticuerpos.

El laboratorio de Singh ha mostrado que más grande es mejor en este caso puesto que instalaciones más pequeñas producen menos anticuerpos. Él también ha mostrado que el retículo endoplásmico consigue más pequeño cuando incluso uno de los componentes del camino del ufmylation falta.

Ahora Singh y sus personas están suprimiendo los componentes del ufmylation de las células de B en ratones y también están expresando una forma del mutante de Ufbp1 en los animales de laboratorio. Los ratones después se infectan con el virus de gripe y se vigilan para el revelado de las células de plasma y de los anticuerpos de neutralización que apuntan el virus.

Queremos ver cómo afecta a cuántos se convierten las células de plasma gripe-específicas en estos ratones que no tengan Ufbp1 o el Ufm1 o los otros componentes del camino del ufmylation en células de B.”

El Dr. Nagendra Singh, inmunologista y profesor adjunto, departamento de la bioquímica y biología molecular, universidad médica universidad de Georgia, Augusta

Cuentan con, y tienen ciertas pruebas, verán lejos menos células de plasma contra gripe sin alguno o todos estos componentes claves, pero quieren asegurarse que están correctos sobre el papel dominante de los ufmylation.

También están infectando ratones con el virus de gripe y, una vez que las células de plasma se convierten en la reacción y ocurren los anticuerpos que producen, están suprimiendo los componentes del ufmylation de las células de plasma, después están mirando cuánto tiempo las células y los anticuerpos gripe-específicos de plasma sobreviven.

También están observando otra vez qué suceso a la talla del retículo endoplásmico donde se hacen los anticuerpos, y cuántos anticuerpos consiguen hechos. Una vez más tienen ciertas pruebas pero necesitan más, que cuando incluso un único componente del camino del ufmylation falta, el sitio de la producción del anticuerpo sea más pequeño y así que producción del anticuerpo.

Las “células de plasma tienen solamente un trabajo en la carrocería: Para hacer los anticuerpos,” Singh dice. Si pueden aprender más sobre cuánto tiempo estas células sobreviven, pueden diseñar esas pequeñas moléculas, las drogas, u otros métodos para maximizar su longevidad y su producción del anticuerpo.

Él observa variabilidad individual enorme en cuánto tiempo los anticuerpos a un virus o a una bacteria viva y cuántos tenemos. La exposición al coronavirus nuevo, por ejemplo, ha producido los anticuerpos en algunos individuos que las algunas semanas pasadas y en otras que los varios meses pasados.

Las vacunas establecidas también producen una amplia gama de calendarios para la eficacia, de la vacuna del sarampión, por ejemplo, que se considera permitir la protección de por vida mientras que protección contra tosferina, o de la tos ferina, y se prevee que la pulmonía dure cinco a 10 años. Se recomienda la vacuna de la gripe

anualmente, ambos porque las deformaciones frecuentes del virus varían de un año a otro y porque las células de plasma el virus inspiran también solamente cerca de un año vivo, Singh dice. La semivida de estos anticuerpos es algunas semanas, así que los niveles del anticuerpo caerán pronto después de que expiren las células de plasma. La esperanza es permitir a todas las vacunas tener eficacia a largo plazo, él dice.

Singh todavía no sabe si las variaciones individuales en el camino del ufmylation también ayudan a explicar la amplia gama de reacciones -- de asintomático a la muerte -- diversa experiencia de la gente de la infección por el virus de gripe así como qué se está considerando con el coronavirus, solamente debe ser un factor, él dice.

“No sabemos todavía si hay una diferencia en su camino del ufmylation que dicte contra cuánto anticuerpo usted está haciendo, diga el coronavirus, o cuánto tiempo esos anticuerpos viven en su carrocería,” Singh agrega. Observar componentes del ufmylation en células de B y células de plasma debe ayudar eventual a ofrecer discernimiento, él agrega.

Singh publicó en 2019 en las comunicaciones de la naturaleza del gorrón que Ufbp1 suprime la GRATIFICACIÓN de la enzima para ayudar a las células de B para distinguir en las células de plasma. Los problemas correctos de las ayudas de la GRATIFICACIÓN con las proteínas incorrectamente dobladas (las proteínas tienen que ser dobladas correctamente para funcionar correctamente) solamente la GRATIFICACIÓN también paran la nueva producción de la proteína en el proceso, así que Ufbp1 lo para habilitar la producción suficiente del plegamiento de proteína y de la célula de plasma.