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Le modèle humanisé avancé de souris aide mieux à comprendre la résistance d'immunothérapie dans le mélanome

Les scientifiques à l'institut de Wistar ont produit un modèle humanisé avancé de souris de système immunitaire qui leur permet d'examiner la résistance aux traitements immunisés de blocus de point de reprise dans le mélanome. Il a indiqué un rôle central pour des mastocytes. Ces découvertes étaient aujourd'hui publié dans les transmissions de nature de tourillon.

Les inhibiteurs de point de reprise ont révolutionné des options thérapeutiques pour le mélanome avancé. Cependant, seulement une fraction des patients répondent à cette demande de règlement et à certains rechute due au reemergence des lésions traitement-résistantes.

Pour comprendre mieux pourquoi quelques cancers ne répondent pas ou ne deviennent pas résistants aux traitements de point de reprise, nous avons besoin de modèles plus précliniques qui imitent l'environnement immunisé de tumeur humaine. »

Rajasekharan Somasundaram, PhD, premier auteur d'étude, membre, le centre de recherche de mélanome d'institut de Wistar

En raison des différences critiques dans les systèmes immunitaires murins et humains, modèles de souris ne permettez pas l'étude des mécanismes immunisés qui sont seulement humains. Les modèles « humanisés » de souris sont très utilisés pour imiter le système immunitaire humain chez les souris.

Le modèle humanisé neuf de la souris de Wistar compte sur les cellules souche humaines transplantées et les tissus qui ont été seulement conçus pour produire des combinaisons des cytokines humaines qui ont comme conséquence un système modèle plus physiologique approprié pour évaluer des traitements neufs et des traitements efficaces d'immuno-oncologie visant le micro-environnement de tumeur.

« Notre modèle de souris humanisé par roman a une plus longue durée et permet nous pour étudier des réponses au traitement aux immunothérapies après que greffe humaine de tumeur, » a dit Somasundaram, qui faisait partie d'une équipe de Wistar aboutie par Meenhard Herlyn, D.V.M., au D.Sc., au professeur au centre de lutte contre le cancer d'institut de Wistar, au directeur du centre de recherche de mélanome d'institut de Wistar, et à un auteur de Co-sénior sur l'étude.

Les lignées cellulaires humaines transplantées de mélanome métastatique de chercheurs dans leur souris humanisée les modélisent et ont traité avec le traitement de l'anticorps anti-PD-1. En étudiant l'infiltration de cellule immunitaire dans les tumeurs, Somasundaram et collègues ont observé une abondance de mastocytes infiltrés dans des tumeurs d'anti-PD-1-treated.

Les mastocytes sont une cellule immunitaire trouvée dans tout le fuselage, particulièrement dans la peau et les muqueuses, où ils servent de première ligne de défense contre des agents pathogènes. Dans les échantillons provenant des patients de mélanome recevant des traitements immunisés de point de reprise, l'équipe a vu la même abondance plus élevée de mastocytes dans des tumeurs non répondantes.

Les auteurs ont montré que cela la combinaison du traitement anti-PD-1 avec des inhibiteurs de petite molécule capables épuiser des mastocytes a entraîné à régression complète des tumeurs dans les souris et a prolongé la survie en comparaison des souris recevant l'un ou l'autre de demande de règlement. D'une manière primordiale, souris que la rémission atteinte n'a montré aucun signe de récidive pendant quatre semaines après arrêt du traitement et de la réaction à cellule T développée de mémoire contre des tumeurs de mélanome.

« Nos résultats proposent que des mastocytes soient associés à la résistance au traitement anti-PD-1, et que l'épuisement des mastocytes est avantageux aux réactions immunisées de traitement de point de reprise, » a dit Herlyn. « Ceci justifie l'enquête postérieure dans le développement des approches combinées neuves d'immunothérapie avec des inhibiteurs de petite molécule pour la demande de règlement des patients de mélanome. »

Source:
Journal reference:

Somasundaram, R., et al. (2021) Tumor-infiltrating mast cells are associated with resistance to anti-PD-1 therapy. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-20600-7.