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O modelo humanizado avançado do rato ajuda melhor a compreender a resistência da imunoterapia na melanoma

Os cientistas no instituto de Wistar criaram um modelo humanizado avançado do rato do sistema imunitário que permitisse que examinem a resistência às terapias imunes do bloqueio do ponto de verificação na melanoma. Revelou um papel fundamental para pilhas de mastro. Estes resultados foram publicados hoje nas comunicações da natureza do jornal.

Os inibidores do ponto de verificação revolucionaram opções terapêuticas para melanoma avançada. Contudo, somente uma fracção dos pacientes responde a este tratamento e algumas têm uma recaída devido ao reemergence de lesões terapia-resistentes.

Para compreender melhor porque alguns cancros não respondem nem não se tornam resistentes às terapias do ponto de verificação, nós precisamos uns modelos mais pré-clínicos que imitem o ambiente imune do tumor humano.”

Rajasekharan Somasundaram, PhD, primeiro autor do estudo, membro, o centro de pesquisa da melanoma do instituto de Wistar

Devido às diferenças críticas nos sistemas imunitários murine e humanos, modelos do rato não permita o estudo dos mecanismos imunes que são excepcionalmente humanos. Os modelos “humanizados” do rato são amplamente utilizados imitar o sistema imunitário humano nos ratos.

O modelo humanizado novo do rato de Wistar confia nas células estaminais e nos tecidos humanos transplantados que foram projectados excepcionalmente para produzir combinações de cytokines humanos que conduzem a um sistema modelo mais physiologically relevante para avaliar terapias novas da immuno-oncologia e os tratamentos eficazes que visam o microambiente do tumor.

“Nosso modelo humanizado novela do rato tem uma esperança de vida mais longa e permite nos para estudar respostas do tratamento às imunoterapias depois que transplantação humana do tumor,” disse Somasundaram, que era parte de uma equipe de Wistar conduzida por Meenhard Herlyn, D.V.M., ao D.Sc., ao professor no centro do cancro do instituto de Wistar, ao director do centro de pesquisa da melanoma do instituto de Wistar, e a um autor co-superior no estudo.

Os pesquisadores transplantaram linha celular metastáticas humanas da melanoma em seu modelo humanizado do rato e trataram-nas com a terapia do anticorpo anti-PD-1. Estudando a infiltração da pilha imune nos tumores, Somasundaram e os colegas observaram uma abundância de pilhas de mastro infiltradas em tumores de anti-PD-1-treated.

As pilhas de mastro são uma pilha imune encontrada durante todo o corpo, especialmente na pele e na mucosa, onde servem como uma primeira linha de defesa contra os micróbios patogénicos. Nas amostras dos pacientes da melanoma que recebem terapias imunes do ponto de verificação, a equipe viu a mesma abundância mais alta de pilhas de mastro em tumores deresposta.

Os autores mostraram que aquela combinar a terapia anti-PD-1 com os inibidores pequenos da molécula capazes de esgotar pilhas de mastro causou a regressão completa dos tumores nos ratos e prolongou a sobrevivência em comparação com os ratos que recebem um ou outro tratamento. Importante, ratos que a remissão alcançada não mostrou nenhuns sinais do retorno por quatro semanas após a cessação da terapia e da resposta de célula T desenvolvida da memória contra tumores da melanoma.

“Nossos resultados sugerem que as pilhas de mastro estejam associadas com a resistência à terapia anti-PD-1, e que esgotar pilhas de mastro é benéfico às respostas imunes da terapia do ponto de verificação,” disse Herlyn. “Isto justifica a posterior investigação na revelação de aproximações combinadas novas da imunoterapia com os inibidores pequenos da molécula para o tratamento de pacientes da melanoma.”

Source:
Journal reference:

Somasundaram, R., et al. (2021) Tumor-infiltrating mast cells are associated with resistance to anti-PD-1 therapy. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-20600-7.