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El modelo humanizado avanzado del ratón ayuda mejor a entender resistencia de la inmunoterapia en melanoma

Los científicos en el instituto de Wistar han creado un modelo humanizado avanzado del ratón del sistema inmune que permite que examinen resistencia a las terapias inmunes del bloqueo del punto de verificación en melanoma. Ha revelado un papel fundamental para las células de palo. Estas conclusión fueron publicadas hoy en las comunicaciones de la naturaleza del gorrón.

Los inhibidores del punto de verificación revolucionaron las opciones terapéuticas para el melanoma avanzado. Sin embargo, solamente una parte de pacientes responden a este tratamiento y a algo recaída debido al reemergence de lesiones terapia-resistentes.

Para entender mejor porqué algunos cánceres no responden ni llegan a ser resistentes a las terapias del punto de verificación, necesitamos modelos más preclínicos que imiten el ambiente inmune del tumor humano.”

Rajasekharan Somasundaram, doctorado, primer autor del estudio, pieza, el centro de investigación del melanoma del instituto de Wistar

Debido a las diferencias críticas en los sistemas inmunes murine y humanos, modelos del ratón no permita el estudio de los mecanismos inmunes que son únicamente humanos. Los modelos “humanizados” del ratón son ampliamente utilizados imitar el sistema inmune humano en ratones.

El nuevo modelo humanizado del ratón de Wistar confía en las células madres y los tejidos humanos trasplantados que se han dirigido únicamente para producir combinaciones de los cytokines humanos que dan lugar a un sistema modelo más fisiológico relevante para evaluar nuevas terapias de la inmuno-oncología y los tratamientos efectivos que apuntan el microambiente del tumor.

“Nuestro modelo humanizado novela del ratón tiene una vida más larga y permitido nos para estudiar reacciones del tratamiento a las inmunoterapias después de que trasplante humano del tumor,” dijo a Somasundaram, que era parte de personas de Wistar llevadas por Meenhard Herlyn, D.V.M., a D.Sc., al profesor en el centro del cáncer del instituto de Wistar, al director del centro de investigación del melanoma del instituto de Wistar, y a un autor co-mayor en el estudio.

Los investigadores trasplantaron variedades de células metastáticas humanas del melanoma en su modelo humanizado del ratón y las trataron con terapia del anticuerpo anti-PD-1. Estudiando la infiltración de la célula inmune en los tumores, Somasundaram y los colegas observaron una abundancia de células de palo infiltradas en tumores de anti-PD-1-treated.

Las células de palo son una célula inmune encontrada en la carrocería, especialmente en la piel y la mucosa, donde sirven como primera línea de defensa contra patógeno. En muestras de los pacientes del melanoma que recibían terapias inmunes del punto de verificación, las personas vieron la misma abundancia más alta de células de palo en tumores de no-respuesta.

Los autores mostraron que eso combinar la terapia anti-PD-1 con los pequeños inhibidores de la molécula capaces de agotar las células de palo causó a regresión completa de tumores en ratones y que prolongó supervivencia en comparación con los ratones que recibían cualquier tratamiento. Importantemente, ratones que la remisión alcanzada no mostró ninguna signos de la repetición por cuatro semanas después del cese de la terapia y de la reacción desarrollada del linfocito T de la memoria contra tumores del melanoma.

“Nuestros resultados sugieren que las células de palo estén asociadas a resistencia a la terapia anti-PD-1, y que el agotamiento de las células de palo es beneficioso a las reacciones inmunes de la terapia del punto de verificación,” dijo a Herlyn. “Esto autoriza la posterior investigación en el revelado de las nuevas aproximaciones combinadas de la inmunoterapia con los pequeños inhibidores de la molécula para el tratamiento de los pacientes del melanoma.”

Source:
Journal reference:

Somasundaram, R., et al. (2021) Tumor-infiltrating mast cells are associated with resistance to anti-PD-1 therapy. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-20600-7.