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“L'area enorme„ antigenica ha potuto migliorare la progettazione dei vaccini COVID-19

I ricercatori negli Stati Uniti hanno definito “un'area enorme„ antigenica all'interno del coronavirus novello 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo che potrebbe avere implicazioni importanti per la progettazione dei vaccini da proteggere dalla malattia 2019 (COVID-19) di coronavirus.

Il sito è stato identificato sul dominio del N-terminale (NTD) della proteina virale della punta - la struttura che principale il virus usa per legare ed infettare le cellule ospiti.

Il gruppo - dalla Columbia University e dall'istituto nazionale dell'allergia e delle malattie infettive in Maryland - strutture criogeniche risolute di microscopia elettronica (cryo-EM) per sette anticorpi di neutralizzazione NTD-diretti potenti.

Tutti e sette le degli anticorpi sono stati trovati per mirare ad un sito comune alla periferia della proteina della punta, quindi definente un'area enorme NTD-antigenica.

Lawrence Shapiro e colleghi dice che è possibile che tutti gli anticorpi di neutralizzazione potenti diretti alla punta NTD potrebbero mirare a questa un'area enorme.

I risultati hanno implicazioni importanti per progettazione vaccino, in grado di cominciare includere il NTD nelle formulazioni.

Una versione della pubblicazione preliminare della pubblicazione è disponibile sul " server " del bioRxiv* mentre l'articolo subisce la revisione tra pari.

Identificando i siti virali vulnerabili a neutralizzazione

Da quando i primi casi di SARS-CoV-2 sono stati identificati a Wuhan, Cina, tardi l'anno scorso (2020), gli sforzi senza precedenti sono stati resi mondiali per sviluppare gli approcci profilattici e terapeutici da proteggere da COVID-19.

Un tale approccio è l'identificazione e l'analisi degli anticorpi di neutralizzazione SARS-CoV-2 per stabilire i siti all'interno del virus che sono vulnerabili a neutralizzazione.

L'obiettivo primario per gli anticorpi di neutralizzazione è la proteina virale della punta. Questa struttura lega al ricevitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) sulle cellule ospiti e media la fusione del virus alla membrana cellulare.

La proteina della punta comprende due sottounità. L'sottounità 1 (S1) contiene il dominio dell'ricevitore-associazione (RBD), il NTD e parecchi altri sottodomini, mentre l'sottounità 2 (S2) media la fusione della membrana della virus-cella.

La maggior parte degli anticorpi di neutralizzazione SARS-CoV-2 identificati fin qui mirano al RBD. Gli studi hanno rivelato gli anticorpi di neutralizzazione che riconoscono il RBD ai siti distinti multipli. Egualmente hanno rivelato le classi di anticorpi RBD-diretti che sembrano essere suscitati ad un tasso alto, sia nei modelli umani che animali.

“Mentre gli anticorpi RBD-diretti sono stati studiati estesamente, molto è conosciuto circa gli anticorpi NTD-diretti,„ dice Shapiro ed i colleghi.

Tuttavia, uno studio che conduce le analisi di EM degli anticorpi dai donatori convalescenti ha identificato gli anticorpi dineutralizzazione multipli con le potenze che rivaleggiano con quelle degli anticorpi di neutralizzazione RBD-diretti il meglio, aggiunge il gruppo.  

Un
Un'area enorme antigenica strutturalmente di plastica nella regione del distale-ciclo di NTD rivelatrice tramite il confronto degli anticorpi è derivato dalle quattro classi del multi-donatore. (A) Epitopi degli anticorpi d'ottimizzazione colorati dalla potenza. (B) l'area enorme di vulnerabilità su NTD. (C) copertura di Glycan della punta. L'area enorme di NTD è circondata dai glycans a N17, a N74, a N122 e a N149. (D) beni di NTD e potenza strutturali dell'anticorpo. Le superfici di epitopo degli anticorpi differenti sono state sovrapposte su NTD di tonalità della potenza di rappresentazione rossa (ha andato). Tendendo le correlazioni sono state identificate fra la potenza dell'anticorpo ed elettrostatica di epitopo (medie) e cambiamento conformazionale (destra).

Che cosa lo studio corrente ha compreso?

Shapiro ed i colleghi hanno descritto il cryo-EM ed i sistemi cristallini per sette anticorpi di neutralizzazione potenti nel complesso con la proteina della punta o NTD isolato.

Il gruppo ha analizzato la base genetica del riconoscimento per gli anticorpi e li ha classificati ha basato sulla loro genetica e modi di riconoscimento. Parecchie classi di anticorpi erano risolute, almeno uno di cui è stato veduto in numerosi donatori convalescenti.

Notevolmente, l'analisi delle strutture ha rivelato che tutti e sette gli anticorpi hanno mirato ad un singolo sito sul NTD. Questo sito era una grande superficie senza glycan situata alla periferia della proteina e di affronto della punta a partire dalla membrana virale, definente un'area enorme NTD-antigenica.

“Mentre RBD mostra molti siti non sovrapponibili della vulnerabilità all'anticorpo, NTD sembra contenere soltanto un singolo sito della vulnerabilità a neutralizzazione,„ scrive il gruppo.

Shapiro ed i colleghi dicono che questo può essere dovuto l'alta glycan-densità sul NTD, con poche superfici che sono senza glycan e riconoscibili dal sistema immunitario.

“Li proponiamo che tutti anticorpi di neutralizzazione NTD-diretti potente di neutralizzazione SARS-CoV-2 potrebbero mirare a questo sito,„ diciamo.

Che cosa sono le implicazioni dello studio?

I ricercatori dicono che lo studio ha identificato chiaramente il sito della vulnerabilità su NTD che è più probabile da essere mirato a neutralizzando gli anticorpi e che là sono molti modi possono essere incorporati in progettazione vaccino. Le formulazioni potrebbero includere il NTD oltre al RBD e l'area enorme di NTD potrebbe essere video sugli immunogeno di nanoparticella, per esempio.

Area enorme di NTD sui betacoronaviruses di MERS. (A) Gli epitopi degli anticorpi di MERS NTD mirano ad un sito più vicino all
Area enorme di NTD sui betacoronaviruses di MERS. (A) Gli epitopi degli anticorpi di MERS NTD mirano ad un sito più vicino all'asse del trimero. I confini degli epitopi dell'anticorpo G2 e 7d10 sono alzavola e ciano colorati, rispettivamente. L'area enorme di SARS-CoV-2 NTD è indicata come riga di limite rossa. Glycans è indicato come sfere verdi. (B) entropia di sequenza della punta fra i betacoronaviruses. (C) NTD della punta HKU1 è sostanzialmente glicosilato.

In termini di approcci terapeutici, questa area enorme è remota dai siti mirati a dagli anticorpi RBD-diretti, quindi fornenti il potenziale per la neutralizzazione complementare.

“Il fatto che tutti gli, o una grande maggioranza, anticorpi dineutralizzazione, obiettivo che un singolo sito, tuttavia, suggerisce là può essere poca utilità ad utilizzare le combinazioni di anticorpi di neutralizzazione NTD-diretti,„ nota i ricercatori.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally has a Bachelor's Degree in Biomedical Sciences (B.Sc.). She is a specialist in reviewing and summarising the latest findings across all areas of medicine covered in major, high-impact, world-leading international medical journals, international press conferences and bulletins from governmental agencies and regulatory bodies. At News-Medical, Sally generates daily news features, life science articles and interview coverage.

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