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A “localidade imensa antigénica” podia melhorar o projecto das vacinas COVID-19

Os pesquisadores nos Estados Unidos definiram uma “localidade imensa antigénica” dentro do coronavirus novo 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) que poderia ter implicações importantes para o projecto das vacinas a proteger contra a doença 2019 do coronavirus (COVID-19).

O local foi identificado no domínio do N-terminal (NTD) da proteína viral do ponto - a estrutura que principal o vírus se usa para ligar e contaminar pilhas de anfitrião.

A equipe - da Universidade de Columbia e do instituto nacional da alergia e de doenças infecciosas em Maryland - estruturas criogênicas determinadas da microscopia de elétron (cryo-EM) para sete anticorpos de neutralização NTD-dirigidos poderosos.

Todos os sete dos anticorpos foram encontrados para visar um local comum na periferia da proteína do ponto, definindo desse modo uma localidade imensa NTD-antigénica.

Lawrence Shapiro e colegas diz que é possível que todos os anticorpos de neutralização poderosos dirigidos no ponto NTD puderam visar esta uma localidade imensa.

Os resultados têm implicações importantes para o projecto vacinal, que poderia começar incluir o NTD nas formulações.

Uma versão da pré-impressão do artigo de investigação está disponível no server do bioRxiv* quando o artigo se submeter à revisão paritária.

Identificando os locais virais vulneráveis à neutralização

Desde que os primeiros exemplos de SARS-CoV-2 foram identificados em Wuhan, China, tarde no ano passado (2020), os esforços inauditos foram feitos mundiais para desenvolver as aproximações profilácticas e terapêuticas a proteger contra COVID-19.

Uma tal aproximação é a identificação e a análise dos anticorpos SARS-CoV-2 de neutralização para estabelecer os locais dentro do vírus que são vulneráveis à neutralização.

O alvo preliminar para anticorpos de neutralização é a proteína viral do ponto. Esta estrutura liga ao receptor deconversão da enzima 2 (ACE2) em pilhas de anfitrião e negocia a fusão do vírus à membrana de pilha.

A proteína do ponto compreende duas subunidades. A subunidade 1 (S1) contem o domínio receptor-obrigatório (RBD), o NTD e diversos outros subdomínios, quando a subunidade 2 (S2) negociar a fusão da membrana da vírus-pilha.

A maioria dos anticorpos SARS-CoV-2 de neutralização identificados até agora visam o RBD. Os estudos revelaram os anticorpos de neutralização que reconhecem o RBD em locais distintos múltiplos. Igualmente revelaram classes de anticorpos RBD-dirigidos que parecem ser induzidos em uma taxa alta, em modelos humanos e animais.

“Quando os anticorpos RBD-dirigidos forem estudados extensivamente, menos está sabido distante sobre anticorpos NTD-dirigidos,” diz Shapiro e colegas.

Contudo, um estudo que conduz análises do EM dos anticorpos dos doadores convalescentes identificou anticorpos deneutralização múltiplos com as potências que rivalizam aquelas dos anticorpos de neutralização RBD-dirigidos melhor, adiciona a equipe.  

Uma localidade imensa antigénica estrutural plástica na região do longe do ponto de origem-laço de NTD revelada pela comparação dos anticorpos derivou-se das quatro classes do multi-doador. (a) Resumos dos anticorpos deescolha de objectivos coloridos pela potência. (b) A localidade imensa da vulnerabilidade em NTD. (c) Cobertura de Glycan do ponto. A localidade imensa de NTD é cercada por glycans em N17, em N74, em N122 e em N149. (d) Propriedades de NTD e potência estruturais do anticorpo. As superfícies do resumo de anticorpos diferentes foram cobertas em NTD com as máscaras da potência de representação vermelha (saiu). Tendendo as correlações foram identificadas entre a potência do anticorpo e a electrostática do resumo (médias) e mudança conformational (direita).
Uma localidade imensa antigénica estrutural plástica na região do longe do ponto de origem-laço de NTD revelada pela comparação dos anticorpos derivou-se das quatro classes do multi-doador. (a) Resumos dos anticorpos deescolha de objectivos coloridos pela potência. (b) A localidade imensa da vulnerabilidade em NTD. (c) Cobertura de Glycan do ponto. A localidade imensa de NTD é cercada por glycans em N17, em N74, em N122 e em N149. (d) Propriedades de NTD e potência estruturais do anticorpo. As superfícies do resumo de anticorpos diferentes foram cobertas em NTD com as máscaras da potência de representação vermelha (saiu). Tendendo as correlações foram identificadas entre a potência do anticorpo e a electrostática do resumo (médias) e mudança conformational (direita).

Que o estudo actual envolveu?

Shapiro e os colegas descreveram o cryo-EM e as estruturas de cristal para sete anticorpos de neutralização poderosos no complexo com a proteína do ponto ou o NTD isolado.

A equipe analisou a base genética do reconhecimento para os anticorpos e classificou-os baseou em seus genética e modos de reconhecimento. Diversas classes de anticorpos eram determinadas, pelo menos um de que foi visto em doadores convalescentes numerosos.

Notàvel, a análise das estruturas revelou que todos os sete anticorpos visaram um único local no NTD. Este local era uma grande superfície glycan-livre situada na periferia da proteína e de enfrentar do ponto longe da membrana viral, definindo uma localidade imensa NTD-antigénica.

“Quando RBD mostrar muitos locais desobreposição da vulnerabilidade ao anticorpo, NTD parece conter somente um único local da vulnerabilidade à neutralização,” escreve a equipe.

Shapiro e os colegas dizem que este pode ser devido à glycan-densidade alta no NTD, com poucas superfícies que são glycan-livres e reconhecíveis pelo sistema imunitário.

“Nós propor que todos os anticorpos SARS-CoV-2 de neutralização NTD-dirigidos potently de neutralização possam visar este local,” os dizemos.

Que são as implicações do estudo?

Os pesquisadores dizem que o estudo identificou claramente o local da vulnerabilidade em NTD que é mais provável ser visado neutralizando os anticorpos e que lá são muitas maneiras ele podem ser incorporados no projecto vacinal. As formulações poderiam incluir o NTD além do que o RBD e a localidade imensa de NTD poderia ser indicada em imunogénio do nanoparticle, por exemplo.

Localidade imensa de NTD em betacoronaviruses de MERS. (a) Os resumos de anticorpos de MERS NTD visam um local mais perto da linha central do trimer. As beiras dos resumos do anticorpo G2 e 7d10 são cerceta e cianas coloridos, respectivamente. A localidade imensa de SARS-CoV-2 NTD é mostra como a linha de limite vermelha. Glycans é mostrado como esferas verdes. (b) Entropia da seqüência do ponto entre betacoronaviruses. (c) NTD do ponto HKU1 é substancialmente glycosylated.
Localidade imensa de NTD em betacoronaviruses de MERS. (a) Os resumos de anticorpos de MERS NTD visam um local mais perto da linha central do trimer. As beiras dos resumos do anticorpo G2 e 7d10 são cerceta e cianas coloridos, respectivamente. A localidade imensa de SARS-CoV-2 NTD é mostrada como uma linha de limite vermelha. Glycans é mostrado como esferas verdes. (b) Entropia da seqüência do ponto entre betacoronaviruses. (c) NTD do ponto HKU1 é substancialmente glycosylated.

Em termos das aproximações terapêuticas, esta localidade imensa é remota dos locais visados pelos anticorpos RBD-dirigidos, fornecendo desse modo o potencial para a neutralização complementar.

“O facto de que todos os, ou uma grande maioria, anticorpos deneutralização, alvo que um único local, contudo, sugere lá pode ser pouco serviço público a utilizar combinações de anticorpos de neutralização NTD-dirigidos,” nota os pesquisadores.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally has a Bachelor's Degree in Biomedical Sciences (B.Sc.). She is a specialist in reviewing and summarising the latest findings across all areas of medicine covered in major, high-impact, world-leading international medical journals, international press conferences and bulletins from governmental agencies and regulatory bodies. At News-Medical, Sally generates daily news features, life science articles and interview coverage.

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