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El “supersite antigénico” podía perfeccionar el diseño de las vacunas COVID-19

Los investigadores en los Estados Unidos han definido un “supersite antigénico” dentro del coronavirus nuevo 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática que podría tener implicaciones importantes para el diseño de las vacunas a proteger contra la enfermedad 2019 (COVID-19) del coronavirus.

El sitio fue determinado en el dominio de la N-terminal (NTD) de la proteína viral del pico - la estructura principal que el virus utiliza para atar y para infectar las células huesped.

Las personas - de la Universidad de Columbia y del instituto nacional de la alergia y de enfermedades infecciosas en Maryland - estructuras criogénicas resueltas de la microscopia electrónica (cryo-EM) para siete anticuerpos de neutralización NTD-dirigidos potentes.

Los siete de los anticuerpos fueron encontrados para apuntar un sitio común en la periferia de la proteína del pico, de tal modo definiendo un supersite NTD-antigénico.

Lorenzo Shapiro y colegas dice que es posible que todos los anticuerpos de neutralización potentes dirigidos en el pico NTD pudieron apuntar este un supersite.

Las conclusión tienen implicaciones importantes para el diseño vaccíneo, que podría comenzar a incluir el NTD en formulaciones.

Una versión de la prueba preliminar del trabajo de investigación está disponible en el servidor del bioRxiv* mientras que el artículo experimenta la revisión paritaria.

Determinando los sitios virales vulnerables a la neutralización

Desde que los primeros casos de SARS-CoV-2 fueron determinados en Wuhan, China, tarde el año pasado (2020), los esfuerzos sin precedentes se han hecho mundiales de desarrollar las aproximaciones profilácticas y terapéuticas a proteger contra COVID-19.

Una tal aproximación es la identificación y el análisis de los anticuerpos de neutralización SARS-CoV-2 para establecer los sitios dentro del virus que son vulnerables a la neutralización.

El objetivo principal para los anticuerpos de neutralización es la proteína viral del pico. Esta estructura ata al receptor de la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2) en las células huesped y media la fusión del virus a la membrana celular.

La proteína del pico comprende dos subunidades. La subunidad 1 (S1) contiene el dominio receptor-obligatorio (RBD), el NTD y varios otros subdomains, mientras que la subunidad 2 (S2) media la fusión de la membrana de la virus-célula.

La mayor parte de los anticuerpos de neutralización SARS-CoV-2 determinados hasta la fecha apuntan el RBD. Los estudios han revelado los anticuerpos de neutralización que reconocen el RBD en los sitios distintos múltiples. También han revelado las clases de los anticuerpos RBD-dirigidos que aparecen ser sacados a una alta tasa, en modelos humanos y en animales.

“Mientras que los anticuerpos RBD-dirigidos se han estudiado extensivamente, menos se sabe lejos sobre los anticuerpos NTD-dirigidos,” dice Shapiro y a colegas.

Sin embargo, un estudio conducto análisis del EM de anticuerpos de donantes convalecientes determinó los anticuerpos de NTD-neutralización múltiples con las potencias que rivalizaban los de los anticuerpos de neutralización RBD-dirigidos mejor, agrega a las personas.  

Un supersite antigénico estructural plástico en la región del distal-rizo de NTD reveladora por la comparación de anticuerpos derivó de las cuatro clases del multi-donante. (a) Epitopos de los anticuerpos de NTD-alcance coloreados por potencia. (b) El supersite de la vulnerabilidad en NTD. (c) Abrigo de Glycan del pico. El supersite de NTD es rodeado por los glycans en N17, N74, N122 y N149. (d) Propiedades de NTD y potencia estructurales del anticuerpo. Las superficies del epitopo de diversos anticuerpos fueron sobrepuestas sobre NTD con las cortinas de la potencia de representación roja (se fue). Tendiendo las correlaciones fueron determinadas entre la potencia del anticuerpo y electrostática del epitopo (centrales) y cambio conformacional (correcto).
Un supersite antigénico estructural plástico en la región del distal-rizo de NTD reveladora por la comparación de anticuerpos derivó de las cuatro clases del multi-donante. (a) Epitopos de los anticuerpos de NTD-alcance coloreados por potencia. (b) El supersite de la vulnerabilidad en NTD. (c) Abrigo de Glycan del pico. El supersite de NTD es rodeado por los glycans en N17, N74, N122 y N149. (d) Propiedades de NTD y potencia estructurales del anticuerpo. Las superficies del epitopo de diversos anticuerpos fueron sobrepuestas sobre NTD con las cortinas de la potencia de representación roja (se fue). Tendiendo las correlaciones fueron determinadas entre la potencia del anticuerpo y electrostática del epitopo (centrales) y cambio conformacional (correcto).

¿Qué el estudio actual implicó?

Shapiro y los colegas han descrito el cryo-EM y las estructuras cristalinas para siete anticuerpos de neutralización potentes en complejo con la proteína del pico o NTD aislado.

Las personas analizaban la base genética del reconocimiento para los anticuerpos y los clasificaron basaron en su genética y maneras del reconocimiento. Varias clases de anticuerpos eran resueltas, por lo menos uno de los cuales fueron consideradas en donantes convalecientes numerosos.

Notable, el análisis de las estructuras reveló que los siete anticuerpos apuntaron un único sitio en el NTD. Este sitio era una superficie glycan-libre grande situada en la periferia de la proteína y de hacer frente del pico lejos de la membrana viral, definiendo un supersite NTD-antigénico.

“Mientras que RBD muestra muchos sitios sin traslapo de la vulnerabilidad al anticuerpo, NTD aparece contener solamente un único sitio de la vulnerabilidad a la neutralización,” escribe a las personas.

Shapiro y los colegas dicen que esto puede ser debido a la alta glycan-densidad en el NTD, con pocas superficies que sean glycan-libres y reconocibles por el sistema inmune.

“Los proponemos que todos los anticuerpos de neutralización NTD-dirigidos potente de neutralización SARS-CoV-2 pudieran apuntar este sitio,” decimos.

¿Cuáles son las implicaciones del estudio?

Los investigadores dicen que el estudio ha determinado sin obstrucción el sitio de la vulnerabilidad en NTD que es más probable ser apuntado neutralizando los anticuerpos y que allí son muchas maneras él se pueden incorporar en diseño vaccíneo. Las formulaciones podrían incluir el NTD además del RBD y el supersite de NTD se podría visualizar en inmunógenos del nanoparticle, por ejemplo.

Supersite de NTD en betacoronaviruses de MERS. (a) Los epitopos de los anticuerpos de MERS NTD apuntan un sitio más cercano al eje del trímero. Las bandas de epitopos del anticuerpo G2 y 7d10 son trullo y color cianita coloreados, respectivamente. El supersite de SARS-CoV-2 NTD es demostración como línea fronteriza roja. Glycans se muestra como esferas verdes. (b) Entropía de la serie del pico entre los betacoronaviruses. (c) NTD del pico HKU1 es substancialmente glycosylated.
Supersite de NTD en betacoronaviruses de MERS. (a) Los epitopos de los anticuerpos de MERS NTD apuntan un sitio más cercano al eje del trímero. Las bandas de epitopos del anticuerpo G2 y 7d10 son trullo y color cianita coloreados, respectivamente. El supersite de SARS-CoV-2 NTD se muestra como línea fronteriza roja. Glycans se muestra como esferas verdes. (b) Entropía de la serie del pico entre los betacoronaviruses. (c) NTD del pico HKU1 es substancialmente glycosylated.

En términos de aproximaciones terapéuticas, este supersite está alejado de los sitios apuntados por los anticuerpos RBD-dirigidos, de tal modo ofreciendo el potencial para la neutralización complementaria.

“El hecho de que todos los, o una gran mayoría, anticuerpos de NTD-neutralización, objetivo que un único sitio, sin embargo, sugiere allí puede ser poca utilidad a utilizar combinaciones de anticuerpos de neutralización NTD-dirigidos,” observa a los investigadores.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally has a Bachelor's Degree in Biomedical Sciences (B.Sc.). She is a specialist in reviewing and summarising the latest findings across all areas of medicine covered in major, high-impact, world-leading international medical journals, international press conferences and bulletins from governmental agencies and regulatory bodies. At News-Medical, Sally generates daily news features, life science articles and interview coverage.

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