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Effet des mutations dans la variante du Sud africain SARS-CoV-2 sur la boîte de vitesses et la neutralisation

Le transmissibility du coronavirus nouveau, le coronavirus appelé 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère, est élevé, alors que la plupart des infections semblent être très bénignes ou asymptomatiques. Ceci a mené à une pandémie de la maladie 2019 (COVID-19) de coronavirus qui a actuel prétendu plus de 1,96 millions de durées dans un délai d'un an. Les scientifiques ont fourni beaucoup de vaccins aux points variables de développement. Cependant, les variantes neuves du virus continuent à apparaître, certains dont se prétendent pour être bien plus transmissibles ou peuvent probablement éluder la neutralisation par les anticorps induits par les vaccins neuf reconnus.

Une telle tension est le Sud africain 501.V2 et les tensions B1.1.7 BRITANNIQUES, qui ont été isolés dans beaucoup de pays et semblent écarter plus rapidement que la tension héréditaire. Un prétirage qui est récent apparu sur le serveur de bioRxiv* enregistre la structure de calcul de cette tension et l'effet possible des mutations sur le pouvoir infectant et la neutralisation.

L'objectif de l'étude

SARS-CoV-2 dépend de sa glycoprotéine trimeric de pointe pour réaliser l'infection. Le monomère de pointe se compose de deux sous-unités, S1 et S2, avec le domaine récepteur-grippant (RBD) étant situé sur l'ancien. Cette région décèle et grippe au récepteur de cellule hôte, l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2). La sous-unité S2 négocie la fusion de cellules et l'intériorisation du virus, après deux opérations de clivage catalysées par les protéases d'hôte, qui entraînent un changement majeur dans la conformation de protéine.

La plupart des anticorps monoclonaux et vaccins contre SARS-CoV-2 actuellement sont dirigés contre la pointe RBD. Cependant, la variante BRITANNIQUE a huit mutations dans la pointe, alors que le 501.V2 a trois, les deux comprenant N501Y dans le RBD. L'étude actuelle vise à comprendre l'effet des trois mutations dans la dernière tension sur le grippement RBD-ACE2 et la neutralisation par des anticorps monoclonaux visant la pointe. Les chercheurs ont employé la modélisation moléculaire et les simulations pour comprendre la structure de la protéine de pointe de mutant.

N501Y augmente l'affinité ACE2 obligatoire

Les chercheurs ont constaté que le résidu N501 forme deux liaisons hydrogènes avec deux résidus ACE2 qui stabilisent le composé RBD-ACE2. Une fois mutées à 501Y, trois obligations complémentaires sont formées avec des résidus comme Y41 et K353, qui augmentent l'affinité. Ces résidus ont été déterminés pour être essentiels à ACE2 grippant avec la pointe Radars à ouverture synthétique-CoV. Ainsi, on s'attend à ce que la mutation améliore l'affinité ACE2 et introduise ainsi la boîte de vitesses.

Changez dans les interactions avec ACE2 entre le grammage RBD et la variante africaine du sud 501.V2. (a) position des trois acides aminés (K417, N501 et E584) à la surface adjacente avec ACE2 humain dans le GRAMMAGE RBD ; (b) comparaison des interactions de N501 (haut) avec ceux de la variante avec le remplacement unique N501Y (bas). Ce dernier active un contact plus serré ayant comme conséquence une affinité obligatoire plus élevée comparée aux POIDS (c) mêmes que B pour le mutant triple K417N, D501Y et E484K. Deux ponts en sel initialement actuels dans le grammage (haut) sont cassés (bas), proposant un effet compensateur par les remplacements E484K et K417N, contrant N501Y.
Changez dans les interactions avec ACE2 entre le grammage RBD et la variante africaine du sud 501.V2. (a) position des trois acides aminés (K417, N501 et E584) à la surface adjacente avec ACE2 humain dans le GRAMMAGE RBD ; (b) comparaison des interactions de N501 (haut) avec ceux de la variante avec le remplacement unique N501Y (bas). Ce dernier active un contact plus serré ayant comme conséquence une affinité obligatoire plus élevée comparée aux POIDS (c) mêmes que B pour le mutant triple K417N, D501Y et E484K. Deux ponts en sel initialement actuels dans le grammage (haut) sont cassés (bas), proposant un effet compensateur par les remplacements E484K et K417N, contrant N501Y.

K417N et E484K réduisent l'affinité obligatoire

Cependant, les mutations de accompagnement de K417N et d'E484K dans la tension sud-africaine fournissent un contrepoids à l'affinité accrue de la pointe due à la mutation de N501Y. Elles évitent la formation de deux ponts en sel qui aident à former et stabilisent le composé RBD-ACE2. Ceci réduit l'affinité ACE2 obligatoire. Ainsi, cette tension est moins infectieuse et moins rapidement écartante que la tension BRITANNIQUE. C'est quoique les deux part le dernier remplacement.

La perturbation des ponts en sel constitués par K417 peut affaiblir l
La perturbation des ponts en sel constitués par K417 peut affaiblir l'association de C105 et de REGN10933 avec la variante sud-africaine 501.v2, comparée à leur interaction avec le grammage S. Les Commissions comparent les interactions des mAbs C105 (A-B) et REGN10933 (C-D) au grammage RBD (A et C) et le mutant sud-africain (B et D). Un pont en sel central avec C105 (K417-E99/E96) et des des autres avec REGN10933 (K417-D31) sont dus détruit au remplacement K417N. Une interaction neuve de cation-π avec K31 est formée sur la mutation de N501Y dans D, qui peut compenser pour remettre le grippement de REGN10933. N501Y n'établit aucun contact dièdre, et E484K subit des réarrangements pour alléger l'effet de la modification de charge. L'effet de réseau dû à ces changements des interactions dièdres est un affaiblissement dans l'affinité obligatoire par 0.4±0.2 kcal/mole.

Anticorps de neutralisation en grande partie inchangés par mutation triple

Deuxièmement, les chercheurs ont expliqué que cinq des onze anticorps monoclonaux qui se sont structurellement analysés pour gripper au mutant et aux tensions héréditaires n'ont pas les contacts significatifs à la mutation situe. Alternativement, ils montrent des interactions complémentaires à de tels sites qui compensent n'importe quel manque d'affinité. Ceci propose cela avec des la plupart des anticorps, y compris un des deux monoclonals de Regeneron en leur cocktail d'anticorps, ils continuent à être au moins comme efficace contre les tensions de mutant par comparaison avec le virus de wildtype. Avec deux autres, à savoir, avec des anticorps monoclonaux B38 et 2-4, l'efficacité est augmentée jusqu'à deux fois, car les interactions favorables neuves se produisent entre les résidus.

Avec d'autres aimez C105 et H11-14, les interactions perturbées à la surface adjacente obligatoire due aux mutations K417N et/ou E484K sont trop significatifs pour être complet renversés par le réarrangement conformationnel. Par exemple, avec l'ancien, le réseau des interactions qui est formé par l'intermédiaire du résidu K147 est supprimé par la mutation à ce site. Cependant, des interactions neuves est formées à ce site et par 501Y, avec d'autres résidus, mais l'affinité générale et obligatoire est réduite.

On observe également de plus faibles interactions positives, ou même des répulsions à quelques sites, avec trois autres anticorps, y compris l'autre anticorps de Regeneron. Ceci indique que cette variante pourrait avoir une plus faible affinité 2-4 pour gripper par ces anticorps et échapper ainsi à la neutralisation.

Les chercheurs ont également constaté que N501 et K417 jouent une part essentielle en dynamique du composé RBD-ACE2, en tant que centres mécaniques de charnière ou en tant que sites de réglementation.

Quelles sont les implications ?

L'étude s'est servie des caractéristiques structurelles déjà accumulées sur les composés variés de RBD-anticorps d'ACE2-RBD ou de pointe pour prévoir les effets des remplacements variés et des omissions sur l'affinité obligatoire. Ils concluent, « en dépit du grippement plus intense à ACE2 provoqué par le remplacement N501Y, la variante du Sud africain 501.V2 qui a subi deux mutations complémentaires (K417N et E484K) est peu susceptible de montrer un pouvoir infectant accru et un transmissibility susceptible. »

Quand il s'agit d'évasion d'anticorps, les effets étaient mélangés. L'un ou l'autre de combinaisons des anticorps qui visent des épitopes non-recouverts distincts ou de différents mécanismes de neutralisation d'utilisation devraient être développées pour éviter l'évasion mutationnelle. En raison de la disponibilité des plans mutationnels, il est nécessaire de développer les anticorps monoclonaux qui ont les accepteurs avec de haute résistance à l'évasion virale. Ceci pourrait signifier positionner des épitopes en dehors du RBD ou employer des épitopes partagés par les deux Radars à ouverture synthétique-CoV et SARS-CoV-2 puisque ceux-ci ne tolèrent pas type la mutation. Les chercheurs disent qu'ils ont récent recensé un tel anticorps visant le motif comme superantigenic de la pointe SARS-CoV-2 putative. C'est l'anticorps 6D3, qui bloque non seulement le site du clivage S1/S2, mais bloque également le site superantigenic qui peut entraîner l'inflammation systémique sévère dans COVID-19 avancé.

L'étude met en évidence l'installation des prévisions de calcul, qui peuvent être vérifiées pour comprendre la dose d'un anticorps exigé pour surmonter de telles mutations. Avec des anticorps monoclonaux thérapeutiques et les variantes virales neuves étant sur l'augmentation, « ce type in silico de contrôle génomique/moléculaire aidé peut fournir le contrôle par retour de l'information pour accélérer le modèle des études expérimentales en réponse à la pandémie. »

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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