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Effetto delle mutazioni nella variante sudafricana SARS-CoV-2 sulla trasmissione e sulla neutralizzazione

Il transmissibility del coronavirus novello, chiamato coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo, è alto, mentre la maggior parte delle infezioni sembrano essere molto delicate o asintomatiche. Ciò piombo ad una pandemia della malattia 2019 (COVID-19) di coronavirus che corrente ha sostenuto oltre 1,96 milione vite in un anno. Gli scienziati hanno fornito molti vaccini ai punti varianti dello sviluppo. Tuttavia, le nuove varianti del virus continuano ad emergere, alcuno di cui è addotto per essere ancor più ereditario o può possibilmente eludere la neutralizzazione dagli anticorpi indotti dai vaccini recentemente approvati.

Uno tale sforzo è il 501.V2 sudafricano e gli sforzi BRITANNICI B1.1.7, che sono stati isolati da molti paesi e sembrano spargersi più velocemente dello sforzo ancestrale. Una pubblicazione preliminare che recentemente è comparso sul " server " del bioRxiv* riferisce la struttura di calcolo di questo sforzo e l'effetto possibile delle mutazioni su infettività e su neutralizzazione.

Lo scopo dello studio

SARS-CoV-2 dipende dalla sua glicoproteina trimeric della punta per raggiungere l'infezione. Il monomero della punta è composto di due sottounità, S1 e S2, con il dominio dell'ricevitore-associazione (RBD) che è situato sul precedente. Questa regione riconosce e lega al recettore cellulare ospite, l'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2). L'sottounità S2 media la fusione delle cellule e l'interiorizzazione del virus, dopo due punti di fenditura catalizzati dalle proteasi ospite, che causano un cambiamento sostanziale nella conformazione della proteina.

La maggior parte di anticorpo monoclonali e dei vaccini contro SARS-CoV-2 attualmente sono diretti contro la punta RBD. Tuttavia, la variante BRITANNICA ha otto mutazioni nella punta, mentre il 501.V2 ha tre, entrambi compreso N501Y nel RBD. Lo studio corrente mira a capire l'effetto delle tre mutazioni nello sforzo posteriore sull'associazione RBD-ACE2 e nella neutralizzazione dagli anticorpi monoclonali che mirano alla punta. I ricercatori hanno usato la modellistica e le simulazioni molecolari per capire la struttura della proteina mutante della punta.

N501Y aumenta l'affinità obbligatoria ACE2

I ricercatori hanno trovato che il residuo N501 forma due legami idrogeni con due residui ACE2 che stabilizzano il complesso RBD-ACE2. Una volta mutate a 501Y, tre obbligazioni supplementari sono formate con i residui come Y41 e K353, che aumentano l'affinità. Questi residui sono stati stabiliti per essere determinanti per l'associazione ACE2 con la punta SAR-CoV. Quindi, la mutazione si pensa che per migliorare l'affinità ACE2 e così promuova la trasmissione.

Cambi nelle interazioni con ACE2 fra peso RBD e la variante africana del sud 501.V2. Posizione (A) dei tre amminoacidi (K417, N501 e E584) all
Cambi nelle interazioni con ACE2 fra peso RBD e la variante africana del sud 501.V2. Posizione (A) dei tre amminoacidi (K417, N501 e E584) all'interfaccia con ACE2 umano nel PESO RBD; (B) confronto delle interazioni di N501 (cima) con quelle della variante con singola sostituzione N501Y (fondo). L'ultimo permette ad un contatto più stretto provocando il più alta affinità obbligatoria confrontata ai PESI (C) stessi della B per il mutante triplo K417N, D501Y e E484K. Due ponti di sale originalmente presenti nel peso (cima) sono rotti (fondo), suggerendo un effetto compensante dalle sostituzioni E484K e K417N, ricambianti N501Y.

K417N e E484K diminuiscono l'affinità obbligatoria

Tuttavia, le mutazioni accompagnanti di E484K e di K417N nello sforzo sudafricano forniscono un contrappeso all'affinità aumentata della punta dovuto la mutazione di N501Y. Impediscono la formazione di due ponti di sale che contribuiscono a formarsi e stabilizzano il complesso RBD-ACE2. Ciò diminuisce l'affinità obbligatoria ACE2. Quindi, questo sforzo è più di meno contagioso e meno rapido spargentesi che lo sforzo BRITANNICO. Ciò è anche se entrambe azione la sostituzione posteriore.

La rottura dei ponti di sale costituiti da K417 può indebolire l
La rottura dei ponti di sale costituiti da K417 può indebolire l'associazione di C105 e di REGN10933 con la variante sudafricana 501.v2, rispetto alla loro interazione al peso S. I comitati paragonano le interazioni dei mAbs C105 (A-B) e REGN10933 (C-D) al peso RBD (A e C) ed il mutante sudafricano (B e D). Un ponte di sale centrale con C105 (K417-E99/E96) ed un altro con REGN10933 (K417-D31) sono perso dovuto la sostituzione K417N. Una nuova interazione del catione-π con K31 è formata sopra la mutazione di N501Y nella D, che può compensare per ripristinare l'associazione di REGN10933. N501Y non stabilisce contatti interfacciali e E484K subisce le riorganizzazioni per alleviare l'effetto del cambiamento della tassa. L'effetto netto dovuto quei cambiamenti nelle interazioni interfacciali è un indebolimento nell'affinità obbligatoria da 0.4±0.2 kcal/mol.

Anticorpi di neutralizzazione principalmente inalterati dalla mutazione tripla

Secondariamente, i ricercatori hanno dimostrato che cinque degli undici anticorpi monoclonali che sono stati analizzati strutturalmente per legare al mutante ed agli sforzi ancestrali non hanno contatti significativi alla mutazione collocano. Alternativamente, mostrano le interazioni supplementari a tali siti che compensano tutta la mancanza di affinità. Ciò suggerisce quella con la maggior parte dei anticorpi, compreso uno dei due monoclonals di Regeneron in loro cocktail dell'anticorpo, essi continua ad essere almeno come efficace contro gli sforzi mutanti in confronto al virus del wildtype. Con due altri, vale a dire, con gli anticorpi monoclonali B38 e 2-4, l'efficacia è aumentata fino a due volte tanto, poichè le nuove interazioni favorevoli si presentano fra i residui.

Con altri gradisca C105 e H11-14, le interazioni perturbate all'interfaccia obbligatoria dovuto le mutazioni K417N e/o E484K sono troppo significativi completamente essere invertiti dalla riorganizzazione conformazionale. Per esempio, con il precedente, la rete delle interazioni che è formata via il residuo K147 si abolisce dalla mutazione a questo sito. Tuttavia, le nuove interazioni è formata a questo sito e da 501Y, con altri residui, ma l'affinità globale e obbligatoria è diminuita.

Le interazioni positive più deboli, o persino le repulsioni ad alcuni siti, egualmente sono osservate con altri tre anticorpi, compreso l'altro anticorpo di Regeneron. Ciò indica che questa variante potrebbe avere un'affinità più debole 2-4 per legare da questi anticorpi e sfuggire così alla neutralizzazione.

I ricercatori egualmente hanno trovato che sia N501 che K417 fanno una parte essenziale nella dinamica del complesso RBD-ACE2, come centri meccanici della cerniera o come siti regolatori.

Che cosa sono le implicazioni?

Lo studio usato già ha accumulato i dati strutturali sui vari complessi dell'RBD-anticorpo della punta o di ACE2-RBD per predire gli effetti di varie sostituzioni e le eliminazioni su affinità obbligatoria. Concludono, “malgrado la più forte associazione a ACE2 causato dalla sostituzione N501Y, la variante sudafricana 501.V2 che ha subito due mutazioni supplementari (K417N e E484K) è improbabile da esibire un'infettività aumentata e un transmissibility probabile.„

Quando si tratta della fuga dell'anticorpo, gli effetti erano misti. Qualsiasi combinazioni di anticorpi che mirano agli epitopi non sovrapponibili distinti o ai meccanismi differenti di neutralizzazione di uso dovrebbero essere sviluppate per impedire la fuga mutational. In considerazione della disponibilità delle mappe mutational, è necessario da sviluppare gli anticorpi monoclonali che hanno sedi del legame con l'alta resistenza alla fuga virale. Ciò potrebbe significare il posizionamento degli epitopi fuori del RBD o usando gli epitopi compartecipi da entrambi i SAR-CoV e SARS-CoV-2 poiché queste non tollerano tipicamente la mutazione. I ricercatori dicono che recentemente hanno identificato un tal anticorpo che mira al motivo del tipo di superantigenic della punta presunta SARS-CoV-2. Ciò è l'anticorpo 6D3, che non solo blocca il sito di fenditura S1/S2, ma egualmente blocca il sito superantigenic che può causare l'infiammazione sistematica severa in COVID-19 avanzato.

Lo studio mette in evidenza l'utilità delle previsioni di calcolo, che possono essere provate per capire la dose di un anticorpo richiesto per sormontare tali mutazioni. Con sia gli anticorpi monoclonali terapeutici che nuove le varianti virali che sono sull'aumento, “questo tipo in silico sorveglianza genomica/molecolare assistita può fornire il feedback per l'accelerazione della progettazione degli studi sperimentali in risposta alla pandemia.„

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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